COMBINACION ANTITUMORAL QUE COMPRENDE DERIVADOS DE ACRILOIL DISTAMICINA SUSTITUIDOS Y ANTICUERPOS INHIBIDORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO O DE SUS RECEPTORES.

Una combinación que comprende un derivado de acriloil distamicina de fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/061153.

Solicitante: NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE PASTEUR, 10,20014 NERVIANO (MI).

Inventor/es: CIOMEI, MARINA, GERONI, MARIA, CRISTINA, PESENTI, ENRICO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K39/395C
  • A61K39/395C3

Clasificación PCT:

  • A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

Fragmento de la descripción:

Combinación antitumoral que comprende derivados de acriloil distamicina sustituidos y anticuerpos inhibidores de factores de crecimiento o de sus receptores.

La presente invención se refiere al campo del tratamiento del cáncer y provee un combinado antitumoral que comprende un derivado de acriloil distamicina substituido, más concretamente un derivado a-bromo- o a-cloro-acriloil distamicina, y un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o su receptor, teniendo un efecto sinérgico antineoplásico.

La distamicina A y análogos de la misma, a partir de este punto referidas como distamicina y derivados de tipo distamicina, se conocen en este campo como agentes citotóxicos útiles en la terapia antitumoral.

La distamicina A es una sustancia antibiótica con actividad antiviral y antiprotozoica, que tiene un esqueleto de polipirrol [Nature 203:1064 (1964); J. Med. Chem. 32:774-778(1989)]. Las solicitudes de patente internacionales WO 90/11277, WO 96/05196, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 y WO 01/40181 dan a conocer derivados de acriloil distamicina en los que la parte amidinica de la distamicina es sustituida opcionalmente por grupos terminales que contienen nitrógeno, como por ejemplo, cianoamidino, N-metilamidino, guanidino, carbamoil, amidoxima, ciano y similares, y/o aquellos donde el esqueleto polipirrólico de la distamicina, o parte del mismo, es reemplazado por estructuras carbocíclicas o heterocíclicas.

Anticuerpos monoclonales (mABs, monoclonal antibodies) contra factores de crecimiento o sus receptores se han revelado como agentes terapéuticamente efectivos en la terapia antitumoral [véase como referencia, Cáncer Sci. 95:621-25, (2004); Curr. Mol. Med. 4:539-47, (2004)].

Múltiples mecanismos de la acción de anticuerpos monoclonales están siendo explotados para este propósito. Los anticuerpos pueden secuestrar factores de crecimiento y prevenir la activación de receptores de factores de crecimiento cruciales. Un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se ha mostrado como un potente inhibidor de la neo-vascularización (bevacizumab). Un anticuerpo contra el dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) impide la unión del ligando al receptor y asimismo su activación (cetuximab). Sin embargo, la actividad EGFR es absolutamente necesaria para la supervivencia y proliferación de ciertas células tumorales humanas. Un anticuerpo que interfiere con la dimerización de los miembros ErbB2 y ErbB3 de la familia de receptores del EGF impide la asociación de un módulo de señalización más potente (pertuxumab). Las señales emanadas desde este dimero determinan muchas propiedades fenotipicas de las células humanas de cáncer de pecho, por ejemplo. Un anticuerpo monoclonal, también dirigido contra ErbB2 (un oncogén que codifica un receptor de tirosina-quinasa de la familia de receptores del EGF) ha tenido un gran éxito, clínicamente y comercialmente (trastazumab). Este anticuerpo interfiere con las señales generadas por el receptor y causa la parada del ciclo celular en las células tumorales. Una selección de estos agentes se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1 Anticuerpos inhibidores de factores de crecimiento o de sus receptores en desarrollo clínico

Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que el efecto antitumoral de un derivado de acriloil distamicina de fórmula (I) aumenta considerablemente cuando se administra en combinación con un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor. El efecto de la administración combinada aumenta significativamente (efecto sinérgico) con respecto al efecto obtenido administrando cada fármaco como agente individual.

La presente invención proporciona, en un primer aspecto, una combinación que comprende un derivado de acriloil distamicina de fórmula (I):


en la que

R1 es un átomo de cloro o de bromo;

R2 es como se define en la descripción y en las reivindicaciones, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

- un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor.

La presente invención incluye, dentro de su alcance, la combinación que comprende cualquiera de los posibles isómeros cubiertos por los compuestos de formula (I) , considerando ambos separadamente o en la mezcla, así como los metabolitos y los bioprecursores farmacéuticamente aceptables (conocidos de otra forma como pro-fármacos) de los compuestos de formula (I).

De acuerdo con un procedimiento preferido para realizar la invención, el anticuerpo inhibidor del factor de crecimiento o de su receptor es seleccionado a partir de Bevacizumab (anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular), Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab (anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidérmico), Trastazumab y Pertuzumab (anticuerpos contra ErbB2).

De acuerdo con una realización preferida de la invención, el anticuerpo inhibidor del factor de crecimiento o su receptor es Bevacizumab.

De acuerdo con otra realización preferida de la invención, con la que se obtienen las combinaciones antes mencionadas, donde en el derivado de acriloil distamicina de fórmula (I) R1 tiene los significados antes mencionados y R2 es un grupo de la fórmula (II) inferior:


en la que

m es un entero de 0 a 2;

n es un entero de 2 a 5;

r es 0 ó 1;

X e Y son, iguales o diferentes e independientemente para cada anillo heterocíclico, un átomo de nitrógeno o un grupo CH;

G es fenileno, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, o es un grupo de la fórmula (III) inferior:


en la que Q es un átomo de nitrógeno o un grupo CH y W es un átomo de oxigeno o azufre, o un grupo NR3 dónde R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4;

B es seleccionado del grupo que consiste en


en las que R4 es ciano, amino, hidroxi o alcoxi C1-C4; R5, R6 y R7, iguales o diferentes, siendo hidrógeno o alquilo C1-C4.

En la presente descripción, a menos que se especifique de otro modo, con el término grupo alquilo o alcoxi C1-C4, se pretende indicar un grupo lineal o ramificado seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi.

Preferiblemente, la combinación de la invención comprende el derivado de la acriloil distamicina de fórmula (I), en la que R1 es bromo o cloro; R2 es el grupo de arriba de fórmula (II), en la que r es 0, m es 0 ó 1, n es 4 y B tiene los significados antes mencionados.

Aún más preferibles, dentro de esta clase, son las combinaciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es bromo o cloro; R2 es el grupo de arriba de fórmula (II), en la que r es 0, m es 0 ó 1, n es 4, X e Y son ambos grupos CH y B se selecciona entre:


en las que R4 es ciano o hidroxi y R5, R6 y R7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4.

Son incluso más preferidas las combinaciones de la invención cuyos componentes comprenden un compuesto de fórmula (I)...

 


Reivindicaciones:

1. Una combinación que comprende un derivado de acriloil distamicina de fórmula (I):


en la que:

R1 es un átomo de cloro o de bromo;

R2 es un grupo de fórmula (II)


en la que

m es un entero de 0 a 2;

n es un entero de 2 a 5;

r es 0 ó 1;

X e Y son, iguales o diferentes e independientemente para cada anillo heterocíclico, un átomo de nitrógeno o un grupo CH;

G es fenileno, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado con 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O o S, o bien un grupo de la fórmula (III) inferior:


en al que Q es un átomo de nitrógeno o un grupo CH y W es un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo NR3 en la que R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4;

B se selecciona entre el grupo consistente en



en las que R4 es ciano, amino, hidroxi o alcoxi C1-C4; R5, R6 y R7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4; y

- un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el anticuerpo inhibidor del factor de crecimiento o de su receptor se selecciona del grupo que consiste en Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab, Trastuzumab y Pertuzumab.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 2 en la que el anticuerpo inhibidor del factor de crecimiento o de su receptor es Bevacizumab.

4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende un derivado de acriloil distamicina de fórmula (I) en la que R2 es un grupo de fórmula (II) en la que:

m es 0 o 1, n es 4, r es 0, X e Y son ambos grupos CH y B se selecciona de entre


en las que R4 es ciano o hidroxi y R4, R6 y R7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4.

5. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende un derivado de acriloil distamicina de fórmula (I) en la que:

R1 es bromo, R2 es un grupo de fórmula (II) en la que:

m es 0 y B es un grupo de fórmula


en la que R5, R6 y R7 son átomos de hidrógeno, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable;

6. Una combinación que comprende

- Clorhidrato de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Brostalicina); y
- Bevacizumab.

7. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso en el tratamiento contra el cáncer en un sujeto con necesidad del mismo.

8. Uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento contra el cáncer en un sujeto con necesidad del mismo.

9. Uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la metástasis o el tratamiento de tumores por inhibición de la angiogénesis.

10. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un kit comercial que comprende una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para el uso en terapia antitumoral de forma simultánea, separada o secuencial.


 

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