Combinación de un agente quimioterapéutico y un antagonista de un producto génico para tratar tumores.

Una sustancia para su uso en un procedimiento de tratamiento de un tumor,

comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto diagnosticado con dicho tumor una cantidad eficaz de camptotecina-11 (CPT-11, irinotecan) y un antagonista de un producto génico codificado por un gen cuya expresión se ha determinado que se regula por aumento de forma selectiva en dicho tumor con respecto a las células normales correspondientes por CPT-11, en el que la sustancia es CPT-11, y en el que el gen se selecciona entre el grupo que consiste en LY6D/E48 (Nº de Entrada Y12642); galectina-7 (Nº de Entrada AA010777); periplakina (Nº de Entrada AF001691); antileucoproteinasa (Nº de Entrada X04470); acuaporina (Nº de Entrada N74607); anexina 8 (Nº de Entrada X16662); neuromedina U (Nº de Entrada X76029); maspina (Nº de Entrada U04313); acuaporina 3 (Nº de Entrada AA630981); keratina 23 (Nº de Entrada Al961431); est (Nº de Entrada AI769930); SPRR3 (Nº de Entrada AI278521); proteína del tipo S100 (Nº de Entrada AI963434); keratina 10; keratina 1; proteína asociada a la diferenciación de queratinocitos; GSPT2; plakofilina; loricrina; est GB AI739528; keratina 14; est GB W73855; profilagrina; C4.4a; desmocolina 3; keratina 5; LY6D/E48; sulfotransferasa HNK-1; maspina; clúster de Unigene Hs.201446; proteína asociada a un grupo D de ataxia-telangiectasia; y anexina VIII.

Combinación de un agente quimioterapéutico y un antagonista de un producto génico para tratar tumores

Antecedentes de la Invención Campo de la Invención [0001] La presente invención se refiere al tratamiento de un tumor. En particular, la invención se refiere a un procedimiento mejorado para el tratamiento de un tumor, incluyendo cáncer, que combina la administración de CPT-II y un antagonista de un producto génico, cuya expresión se regula por aumento por CPT-II como se define en las reivindicaciones. La invención se refiere adicionalmente a procedimientos y medios para el diagnóstico y clasificación de tumores, y para el pronóstico del resultado del tratamiento del tumor, y la respuesta del paciente a una modalidad de tratamiento particular.

Descripción de la Técnica Relacionada [0002] El cáncer colorrectal es una causa principal de mortalidad por cáncer en los países occidentales que representa más de 50.000 muertes al año solo en los Estados Unidos (Greenlee y col. Cancer statistics, 2001, CA Cancer J Clin. 51: 15-36) . Aproximadamente el 50% de los pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal se tratan con éxito por resección quirúrgica del tumor principal. Los pacientes restantes ya sea diagnosticados con o, con posterioridad a la cirugía, progresan a una enfermedad avanzada, donde la tasa de supervivencia a 5 años cae estrepitosamente debido a la invasión y metástasis de la lesión primaria (Adjei, A.A. (1999) , Br. J. Clin. Pharmacol.

48: 265-277) . Estos pacientes son candidatos para terapia sistémica, que se administra después de la cirugía en una configuración adyuvante o como terapia paliativa para aquellos no aptos para cirugía. Durante las últimas cuatro décadas, 5-fluorouracilo (5-FU) ha servido como terapia de primera línea para el tratamiento del cáncer colorrectal. 5-FU se utiliza con frecuencia en combinación con fármacos tales como leucovorina, que potencian la inhibición de la timidilato sintasa por tratamiento con 5-FU (Poon y col. (1991) J. Clin. Oncol. 9, 1967-1972) . Sin embargo, la inhibición de la timidilato sintasa sola está alcanzando probablemente un límite con respecto a la eficacia en el cáncer colorrectal (Ragnhammer y col. (2001) Acta Oncol 40, 282-308) . Más recientemente, el iminotecan (CPT-11) se mostró beneficioso para los pacientes a los que les funcionaron las terapias basadas en 5-FU y posteriormente se probó en terapia de combinación con 5-FU (Saltz y col. (2000) N. Engl. J. Med. 343, 905-914) . Ahora se recomienda 5-FU/leucovorina más CPT-11 como terapia de primera línea en el cáncer colorrectal avanzado.

El grupo más común de cánceres entre las mujeres en los Estados Unidos es el cáncer de mama, que es una enfermedad compleja, que incluye varios subtipos distintos, que difieren en su patología y responden de forma diferente al tratamiento convencional. Varios grupos han realizado estudios de la expresión génica para clasificar diversos tipos de cáncer de mama o predecir los resultados clínicos (véase, por ejemplo, Golub y col. (1999) Science, 286: 531-537, Bhattacharjae y col. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 13790-13795; Chen-Hsiang y col. (2001) , Bioinformatics 17 (Supl. 1) : S316-S322; Ramaswamy y col. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 1514915154 (2001) ; Martin y col. (2000) Cancer Res. 60: 2232-2238; West y col., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 11462-11467) ; Sorlie y col., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 10869-10874; Yan y col., Cancer Res. 61: 83758380 (2001) ; Van De Vivjer y col. (2002) , New England Journal of Medicine 347: 1999-2009; Ahr y col, (2002) Lancet

359: 131-2; van't Veer y col. (2002) Nature 415: 530-6; Dowsett y Ellis (2003) Am. J. Clin. Oncol. 25: S34-9) . Se ha informado que el tratamiento con 5-FU activa transcripcionalmente ciertos genes en líneas celulares de cáncer de mama y líneas celulares del cáncer colorrectal resistentes a 5-FU (Maxwell y col. (2003) Cancer Res. 63: 46024606) .

Resumen de la Invención [0004] La presente invención se basa, al menos en parte, en el reconocimiento de que las diferencias en la expresión génica entre células sanas y cancerosas después de la exposición a los productos quimioterapéuticos de atención estándar pueden aprovecharse para proporcionar nuevas terapias de combinación de cáncer. Por ejemplo, un antígeno de la superficie celular inducido de forma preferible en las células cancerosas tras la administración del fármaco puede servir como una diana para un antagonista, tal como, por ejemplo, un anticuerpo terapéutico o una molécula pequeña, usado en combinación con este fármaco. Además, el contar con la comprensión de los programas genéticos adoptados por las células cancerosas tratadas con el fármaco puede proporcionar nuevos marcadores para la eficacia y el pronóstico, así como más una comprensión adicional de los mecanismos de acción de los fármacos.

En un aspecto, la invención se refiere a sustancias y combinaciones de sustancias para su uso en un procedimiento que comprende administrar a un sujeto diagnosticado con un tumor una cantidad eficaz de CPT-II, y un antagonista de un producto génico codificado por un gen como se define en las reivindicaciones, cuya expresión se ha determinado que se regula por aumento selectivamente en dicho tumor con respecto a las células normales correspondientes por CPT-II

En otro aspecto, la invención se refiere sustancias y combinaciones de sustancias para su uso en un procedimiento para inhibir la proliferación de células tumorales que comprende:

(a) confirmar la presencia de al menos un gen se regula por aumento selectivamente en dichas células tumorales con respecto a las células normales por CPT-II como se define en las reivindicaciones; y

(b) tratar dichas células tumorales con CPT-II y un antagonista de al menos uno de los genes regulados por aumento selectivamente.

En otro aspecto más, la invención se refiere a una composición terapéutica que comprende una cantidad eficaz de CPT-II y un antagonista de un producto génico codificado por un gen como se define en las reivindicaciones, cuya expresión se regula por aumento en las células tumorales con respecto a las células normales correspondientes por CPT-II.

En un aspecto todavía adicional, la invención se refiere a un procedimiento de pronóstico, que comprende:

(a) determinar el nivel de expresión de uno o más genes como se define en las reivindicaciones, o sus productos de expresión, antes o y después del tratamiento con CPT-II con respecto a las células normales correspondientes, en un sujeto diagnosticado con un tumor; e

(b) identificar el sujeto como susceptible de responder convenientemente a un tratamiento de combinación con CPT-II y un antagonista de un gen, cuya expresión se ha inducido selectivamente por CPT-II.

En todos los aspectos, el tumor es preferiblemente cáncer, tal como, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer del tracto urinario, cáncer de tiroides, cáncer renal, carcinoma, melanoma o cáncer de cerebro. En general, un agente quimioterapéutico puede ser cualquier molécula usada actualmente o desarrollada en el futuro para el tratamiento de un tumor, por ejemplo, un cáncer. Los agentes quimioterapéuticos incluyen agentes de alquilación; sulfonatos de alquilo; aziridinas; etileniminas; metilamelaminas; mostazas de nitrógeno; nitrosureas; anti-metabolitos; análogos de ácido fólico; análogos de purina; análogos de pirimidina, andrógenos; anti-adrenales; reforzadores de ácido fólico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pento-estatina; fenamet; pirarubicina; ácido podofilínico; 2etilhidrazida; procarbazina; PSK™; razoxano; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2, 2', 2"triclorotrietilaminea; uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C") ; ciclofosfamida; tiotepa; taxanos; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11) ; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina... [Seguir leyendo]

1. Una sustancia para su uso en un procedimiento de tratamiento de un tumor, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto diagnosticado con dicho tumor una cantidad eficaz de camptotecina-11 (CPT11, irinotecan) y un antagonista de un producto génico codificado por un gen cuya expresión se ha determinado que se regula por aumento de forma selectiva en dicho tumor con respecto a las células normales correspondientes por CPT-11, en el que la sustancia es CPT-11, y en el que el gen se selecciona entre el grupo que consiste en LY6D/E48 (Nº de Entrada Y12642) ; galectina-7 (Nº de Entrada AA010777) ; periplakina (Nº de Entrada AF001691) ; antileucoproteinasa (Nº de Entrada X04470) ; acuaporina (Nº de Entrada N74607) ; anexina 8 (Nº de Entrada X16662) ; neuromedina U (Nº de Entrada X76029) ; maspina (Nº de Entrada U04313) ; acuaporina 3 (Nº de Entrada AA630981) ; keratina 23 (Nº de Entrada Al961431) ; est (Nº de Entrada AI769930) ; SPRR3 (Nº de Entrada AI278521) ; proteína del tipo S100 (Nº de Entrada AI963434) ; keratina 10; keratina 1; proteína asociada a la diferenciación de queratinocitos; GSPT2; plakofilina; loricrina; est GB AI739528; keratina 14; est GB W73855; profilagrina; C4.4a; desmocolina 3; keratina 5; LY6D/E48; sulfotransferasa HNK-1; maspina; clúster de Unigene Hs.201446; proteína asociada a un grupo D de ataxia-telangiectasia; y anexina VIII.

2. Una sustancia para su uso en un procedimiento de tratamiento de un tumor, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto diagnosticado con dicho tumor una cantidad eficaz de camptotecina-11 (CPT11, irinotecan) y un antagonista de un producto génico codificado por un gen cuya expresión se ha determinado que se regula por aumento de forma selectiva en dicho tumor con respecto a las células normales correspondientes por CPT-11, en el que la sustancia es dicho antagonista, y en el que el gen se selecciona entre el grupo que consiste en LY6D/E48 (Nº de Entrada Y12642) ; galectina-7 (Nº de Entrada AA010777) ; periplakina (Nº de Entrada AF001691) ; antileucoproteinasa (Nº de Entrada X04470) ; acuaporina (Nº de Entrada N74607) ; anexina 8 (Nº de Entrada X16662) ; neuromedina U (Nº de Entrada X76029) ; maspina (Nº de Entrada U04313) ; acuaporina 3 (Nº de Entrada AA630981) ; keratina 23 (Nº de Entrada AI961431) ; est (Nº de Entrada AI769930) ; SPRR3 (Nº de Entrada AI278521) ; proteína del tipo S100 (Nº de Entrada AI963434) ; keratina 10; keratina 1; proteína asociada a la diferenciación de queratinocitos; GSPT2; plakofilina; loricrina; est GB AI739528; keratina 14; est GB W73855; profilagrina; C4.4a; desmocolina 3; keratina 5; LY6D/E48; sulfotransferasa HNK-1; maspina; clúster de Unigene Hs.201446; proteína asociada a un grupo D de ataxia-telangiectasia; y anexina VIII.

3. Una combinación de sustancias para su uso en un procedimiento de tratamiento de un tumor, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto diagnosticado con dicho tumor una cantidad eficaz de camptotecina-11 (CPT-11, irinotecan) y un antagonista de un producto génico codificado por un gen cuya expresión se ha determinado que se regula por aumento de forma selectiva en dicho tumor con respecto a las células normales correspondientes por CPT-11, en el que la combinación de sustancias es una combinación de CPT-11 y dicho antagonista, y en el que el gen se selecciona entre el grupo que consiste en LY6D/E48 (Nº de Entrada Y12642) ; galectina-7 (Nº de Entrada AA010777) ; periplakina (Nº de Entrada AF001691) ; antileucoproteinasa (Nº de Entrada X04470) ; acuaporina (Nº de Entrada N74607) ; anexina 8 (Nº de Entrada X16662) ; neuromedina U (Nº de Entrada X76029) ; maspina (Nº de Entrada U04313) ; acuaporina 3 (Nº de Entrada AA630981) ; keratina 23 (Nº de Entrada AI961431) ; est (Nº de Entrada AI769930) ; SPRR3 (Nº de Entrada AI278521) ; proteína del tipo S100 (Nº de Entrada AI963434) ; keratina 10; keratina 1; proteína asociada a la diferenciación de queratinocitos; GSPT2; plakofilina; loricrina; est GB AI739528; keratina 14; est GB W73855; profilagrina; C4.4a; desmocolina 3; keratina 5; LY6D/E48; sulfotransferasa HNK-1; maspina; clúster de Unigene Hs.201446; proteína asociada a un grupo D de ataxia-telangiectasia; y anexina VIII.

4. La sustancia para su uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o la combinación para su uso de la reivindicación 3, en la que el tumor es un cáncer.

5. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 4, en la que dicho sujeto es un ser humano.

6. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 5, en la que dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer del tracto urinario, cáncer de tiroides, cáncer renal, carcinoma, melanoma, cáncer de cerebro y cáncer de piel.

7. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 6, en la que dicho cáncer es cáncer de pulmón.

8. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 6, en la que dicho cáncer es cáncer de mama.

9. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 6, en la que dicho cáncer es cáncer colorrectal.

10. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 9, en la que dicho cáncer colorrectal es adenocarcinoma.

11. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 10, en la que dicho cáncer de colon es adenocarcinoma metastásico.

12. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 6, en la que dicho cáncer es carcinoma de células escamosas.

13. La sustancia o combinación para su uso de cualquier reivindicación anterior, en la que el antagonista se selecciona entre el grupo que consiste en anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, inmunoconjugados, péptidos, moléculas orgánicas pequeñas no peptídicas, moléculas antisentido y señuelos oligonucleotídicos.

14. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 13, en la que el antagonista se une a dicho producto génico.

15. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 14, en la que en antagonista es un anticuerpo.

16. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 14, en la que el anticuerpo es un fragmento de anticuerpos.

17. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 13, en la que el fragmento de anticuerpos se selecciona entre el grupo que consiste en Fab, Fab', F (ab') 2, fragmentos Fv, diacuerpos, anticuerpos lineales, moléculas de anticuerpos monocatenarios; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.

18. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 13, en la que el antagonista es un inmunoconjugado.

19. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 18, en la que el antagonista es un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo monoclonal LY6D/E48.

20. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 19, en la que el inmunoconjugado es un inmunoconjugado LY6D/E48-MMAE.

21. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 15, en la que el anticuerpo está humanizado.

22. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 15, en la que el anticuerpo es humano.

23. La sustancia o combinación para su uso de cualquier reivindicación anterior, en la que el gen regulado por aumento por CPT-11 se selecciona entre el grupo que consiste en LY6D/E48 (Nº de Entrada Y12642) ; galectina7 (Nº de Entrada AA010777) ; periplakina (Nº de Entrada AF001691) ; maspina (Nº de Entrada U04313) ; y acuaporina 3 (Nº de Entrada AA630981) .

24. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 23, en la que el gen regulado por aumento por CPT-11 es LY6D/E48 (Nº de Entrada Y12642) o galectina-7 (Nº de Entrada AA010777) .

25. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 24, en la que el gen regulado por aumento por CPT-11 es LY6D/E48 y el antagonista es un anticuerpo, un fragmento de anticuerpos o un inmunoconjugado anti-LY6D/E48.

26. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o la combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el procedimiento sirve para inhibir la proliferación de células tumorales y comprende: (a) confirmar la presencia de al menos uno de dicho gen que está regulado por aumento selectivamente en dichas células tumorales con respecto a las células normales por CPT-11; y (b) tratar dichas células tumorales con CPT-11 y dicho antagonista.

27. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 26, en la que dichas células tumorales son las de un tumor sólido.

28. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 27, en la que dicho tumor sólido es un cáncer.

29. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 28, en la que dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer del tracto urinario, cáncer de tiroides, cáncer renal, carcinoma, melanoma y cáncer de cerebro.

30. La sustancia o combinación para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en la que dicho antagonista es un anticuerpo, un fragmento de anticuerpos o un inmunoconjugado.

31. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 30, en la que dicho tratamiento es conjunto.

32. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 30, en la que dicho tratamiento es consecutivo.

33. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 30, en la que dichas células se tratan en primer lugar con CPT-11 seguido de tratamiento con dicho anticuerpo, un fragmento de anticuerpos o un inmunoconjugado.

34. La sustancia o combinación para su uso de la reivindicación 30, en la que el tratamiento con CPT-11 continua conjuntamente con el tratamiento con dicho anticuerpo, un fragmento de anticuerpos o un inmunoconjugado.

35. Un procedimiento ex vivo para inhibir la proliferación de células tumorales que comprende: (a) confirmar la presencia de al menos un gen que está regulado por aumento selectivamente en dichas células tumorales con respecto a las células normales por CPT-11; y (b) tratar dichas células tumorales con CPT-11 y un antagonista de al menos uno de dichos genes, en la que dicho al menos un gen se selecciona entre el grupo que consiste en LY6D/E48/ (Nº de Entrada Y12642) ; galectina-7 (Nº de Entrada AA010777) ; periplakina (Nº de Entrada AF001691) ; antileucoproteinasa (Nº de Entrada X04470) ; acuaporina (Nº de Entrada N74607) ; anexina 8 (Nº de Entrada XI 6662) ; neuromedina U (Nº de Entrada X76029) ; maspina (Nº de Entrada U04313) ; acuaporina 3 (Nº de Entrada AA630981) ; keratina 23 (Nº de Entrada AI961431) ; est (Nº de Entrada AI769930) ; SPRR3 (Nº de Entrada AI278521) ; proteína del tipo S100 (Nº de Entrada AI963434) ; keratina 10; keratina 1; proteína asociada a la diferenciación de queratinocitos; GSPT2; plakofilina; loricrina; est GB AI739528; keratina 14; est GB W73855; profilagrina; C4.4a; desmocolina 3; keratina 5; LY6D/E48; sulfotransferasa HNK-1; maspina; clúster de Unigene Hs.201446; proteína asociada a un grupo D de ataxia-telangiectasia; y anexina VIII.

36. El procedimiento de la reivindicación 35, en el que el tumor, el antagonista y el tratamiento son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 34.

37. Una composición terapéutica que comprende una cantidad eficaz de CPT-11 y un antagonista de un producto génico codificado por un gen cuya expresión se regula por aumento en las células tumorales con respecto a las células normales correspondientes por CPT-11, en el que el gen se selecciona entre el grupo que consiste en LY6D/E48 (Nº de Entrada Y12642) ; galectina-7 (Nº de Entrada AA010777) ; periplakina (Nº de Entrada AF001691) ; antileucoproteinasa (Nº de Entrada X04470) ; acuaporina (Nº de Entrada N74607) ; anexina 8 (Nº de Entrada XI 6662) ; neuromedina U (Nº de Entrada X76029) ; maspina (Nº de Entrada U04313) ; acuaporina 3 (Nº de Entrada AA630981) ; keratina 23 (Nº de Entrada AI961431) ; est (Nº de Entrada AI769930) ; SPRR3 (Nº de Entrada AI278521) ; proteína del tipo S100 (Nº de Entrada AI963434) ; keratina 10; keratina 1; proteína asociada a la diferenciación de

queratinocitos; GSPT2; plakofilina; loricrina; est GB AI739528; keratina 14; est GB W73855; profilagrina; C4.4a; desmocolina 3; keratina 5; LY6D/E48; sulfotransferasa HNK-1; maspina; clúster de Unigene Hs.201446; proteína asociada a un grupo D de ataxia-telangiectasia; y anexina VIII.

38. La composición de la reivindicación 37, en la que dicho tumor es cáncer colorrectal.

39. La composición de la reivindicación 38, en la que dicho tumor es adenocarcinoma colorrectal.

40. La composición de la reivindicación 39, en la que dicho gen se selecciona entre el grupo que consiste en LY6D/E48 (Nº de Entrada Y12642) ; galectina-7 (Nº de Entrada AA010777) ; periplakina (Nº de Entrada AF001691) ; maspina (Nº de Entrada U04313) ; y acuaporina 3 (Nº de Entrada AA630981) .

41. La composición de la reivindicación 40, en la que dicho antagonista es un anticuerpo, un fragmento de anticuerpos o un inmunoconjugado.

42. La composición de la reivindicación 40, en la que dicho antagonista es una molécula pequeña no peptídica.

43. Un procedimiento de pronóstico, que comprende: (a) determinar ex vivo el nivel de expresión de uno o más genes seleccionados entre el grupo que consiste en LY6D/E48 (Nº de Entrada Y12642) ; galectina-7 (Nº de Entrada AA010777) ; periplakina (Nº de Entrada AF001691) ; maspina (Nº de Entrada U04313) ; y acuaporina 3 (Nº de Entrada AA630981) , o su producto de expresión, en células tumorales de un sujeto diagnosticado con adenocarcinoma, antes y después del tratamiento con CPT-11, con respecto a las células normales correspondientes; e (b) identificar dicho paciente como susceptible de responder convenientemente a un tratamiento de combinación con CPT-11 y un antagonista de un gen, cuya expresión se ha inducido selectivamente por tratamiento con CPT-11.