CLORHIDRATO MONOHIDRATADO DEL ÉSTER (6-DIETILAMINOMETIL-NAFTALEN-2-ÍLICO) DEL ÁCIDO (4-HIDROXICARBAMOIL-FENIL)-CARBÁMICO.

Clorhidrato monohidratado del éster (6-dietilaminometilnaftalen-2-il)-metílico del ácido (4- hidroxicarbamoilfenil)-carbámico de formula (I)

en forma cristalina.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IT2004/000003.

Solicitante: ITALFARMACO S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE FULVIO TESTI, 330 20126 MILANO ITALIA.

Inventor/es: MASCAGNI, PAOLO, PINORI, MASSIMO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 8 de Enero de 2004.

Clasificación PCT:

  • A61K31/325 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos carbámicos; Acidos tiocarbámicos; Sus anhídridos o sales (tiuranos A61K 31/145).
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07C271/28 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros no condensado.

Clasificación antigua:

  • A61K31/325 A61K 31/00 […] › Acidos carbámicos; Acidos tiocarbámicos; Sus anhídridos o sales (tiuranos A61K 31/145).
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07C271/28 C07C 271/00 […] › a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros no condensado.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2372280_T3.pdf

 


Descripción:

Clorhidrato monohidratado del éster (6-dietilaminometil-naftalen-2-ílico) del ácido (4-hidroxicarbamoil-fenil)carbámico La presente invención se refiere a un derivado del ácido hidroxámico que tiene actividad antiinflamatoria. Técnica anterior Se ha descrito el clorhidrato del éster (6-dietilaminometil-naftalen-2-il)-metílico del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)carbámico (II) en la patente estadounidense número 6.034.096 como un derivado del ácido hidroxámico que tiene actividad antiinflamatoria e inmunosupresora, probablemente debido a la capacidad del mismo para inhibir la producción de citocinas proinflamatorias. Este compuesto se obtiene según el ejemplo 12 de la patente mencionada anteriormente como un sólido delicuescente, anhidro, amorfo, higroscópico, que es difícil de manipular. Descripción de la invención El objeto de la presente invención es la forma cristalina del clorhidrato monohidratado del éster (6-dietilaminometilnaftalen-2-il)-metílico del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico (I). Esta forma es particularmente ventajosa desde el punto de vista industrial debido a que es estable y más sencilla de manipular que la forma anhidra y amorfa descrita anteriormente. El monohidrato (I) se obtiene mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas: a) reacción del ácido 4-(6-dietilaminometil-naftalen-2-ilmetoxicarbonilamino)benzoico con cloruro de tionilo en tetrahidrofurano como disolvente para proporcionar el cloruro de ácido correspondiente; b) reacción del cloruro de ácido con una disolución acuosa de hidroxilamina en tetrahidrofurano como disolvente y precipitación del clorhidrato mediante la adición de ácido clorhídrico; c) disolución del clorhidrato obtenido en la etapa anterior en una disolución de bicarbonato de sodio; d) extracción de la disolución con una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo; e) precipitación del clorhidrato monohidratado mediante la adición de HCl al 37%. Se ha confirmado la presencia de agua de solvatación mediante de análisis por CDB, que muestra una endoterma de desolvatación entre 80 y 120ºC (figura 1), y por medio de análisis termogravimétrico (figura 2), que muestra una pérdida del 3,3% entre 40 y 120ºC, debido a la pérdida del disolvente de cristalización. La forma cristalina del producto se confirma mediante análisis de rayos X (figura 3). La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto (I); estas composiciones pueden estar en la forma de cápsulas, píldoras, píldoras recubiertas, cremas, pomadas o viales para administración oral, intramuscular o intravenosa. 2 E04700754 21-11-2011   El compuesto de formula (I) está contenido solo o en mezcla con portadores o excipientes convencionales, por ejemplo, los descritos en Remingtons Farmaceutical Sciences Handbook, XVII ed., Mack Pub., N.Y., EE.UU. La invención se explicará ahora a continuación en mayor detalle con referencia al siguiente ejemplo. Ejemplo Materiales y métodos Se llevaron a cabo la calorimetría diferencial de barrido (CDB) y el análisis termogravimétrico (ATG) con un instrumento Mettler TA8000 dotado de una célula DSC821/700 y mediante una termobalanza TG 50 en las siguientes condiciones: - gas: nitrógeno 20-30 ml/min.; - recipientes: cápsulas abiertas de aluminio; - velocidad de calentamiento: 10ºC/min.; - evaluación de los eventos térmicos mediante el software Star System El ácido 4-(6-dietilaminometil-naftalen-2-ilmetoxicarbonilamino)-benzoico puede prepararse tal como se describe en el ejemplo 12, punto C, del documento US 6.034.096. Se suspendió el ácido (1,22 kg, 3 moles) en THF (19 l) y se agitó la mezcla bajo nitrógeno durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,657 l, 9 moles), todavía bajo nitrógeno, manteniéndose la temperatura inferior a 10ºC. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 60 minutos, se añadió DMF (26 ml) y se calentó adicionalmente la mezcla a reflujo durante 60 minutos. Se evaporó el disolvente a vacío, se añadió tolueno al residuo y entonces se evaporó. Se repitió esta operación dos veces, entonces se suspendió el residuo en THF (11,5 l) y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Entonces se vertió la mezcla en una disolución fría de hidroxilamina (50% ac., 1,6 l, 264 moles) en 5,7 l de agua. Entonces se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió HCl 6 M hasta que se alcanzó pH 2 y se evaporó parcialmente la mezcla a vacío con el fin de eliminar la mayor parte del THF. Se filtró el sólido, se lavó repetidamente con agua y se disolvió en una disolución de bicarbonato de sodio (2,5%, 12,2 l). Se extrajo la disolución con 18,6 l de una mezcla de THF y acetato de etilo (2:1 v/v). Se añadió HCl al 37% (130 ml) a la fase orgánica con el fin de precipitar el monohidrato del clorhidrato del éster (6-dietilaminometil-naftalen-2-il)metílico del ácido (4-hidroxicarbamoil-fenil)-carbámico. Si es necesario, puede repetirse esta operación varias veces para eliminar cualquier residuo del ácido original. Finalmente, se secó el sólido a vacío (aproximadamente 30 mbar, 50ºC), produciendo 0,85 kg (60%) del compuesto (I). Pureza por HPLC: 99,5%; contenido en agua (método de Karl Fischer): 3,8%; ensayo (argentométrico): 99,8%. Análisis elemental % de C % de H % de Cl % de N Calculado para C24H30ClN3O5 60,56 6,35 7,45 8,83 Hallado 61,06 6,48 7,48 8,90 Descripción de las figuras Figura 1: Análisis por CDB del compuesto (I) Figura 2: análisis termogravimétrico de dos muestras de compuesto (I). Figura 3: análisis difractométrico del compuesto (I) sin modificar y tras secar. 3 E04700754 21-11-2011  

 


Reivindicaciones:

1. Clorhidrato monohidratado del éster (6-dietilaminometilnaftalen-2-il)-metílico del ácido (4hidroxicarbamoilfenil)-carbámico de formula (I) en forma cristalina. 2. Composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto según la reivindicación 1. 4 E04700754 21-11-2011   E04700754 21-11-2011   6 E04700754 21-11-2011   7 E04700754 21-11-2011

 

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