CIANOAMINOQUINOLONAS COMO INHIBIDORES DE GSK-3.

Se proporcionan compuestos, composiciones y compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades en las que interviene GSK-3. Los compuestos proporcionados en la presente memoria son cianoaminoquinolonas que son inhibidores de GSK-3. La glucógeno-sintasa-cinasa-3 (en inglés "glycogen synthase kinase-3", GSK-3) es una proteína-cinasa de serina/treonina que tiene isoformas y ß que están codificadas cada una por genes distintos (Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); y Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)). Se ha implicado a la GSK-3 en diversas enfermedades, entre ellas diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastorno maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia de cardiomiocitos (véanse, por ejemplo, los documentos WO 99/65897; WO 00/38675; y Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117). Estas enfermedades pueden ser producidas por, o pueden tener como consecuencia, el funcionamiento anormal de algunas rutas de señalización celular en las cuales desempeñe un papel la GSK-3. Se ha encontrado que la GSK-3 fosforila y modula la actividad de diversas proteínas reguladoras. Estas incluyen la glucógeno-sintasa, que es la enzima limitante de la velocidad requerida para la síntesis de glucógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de transcripción génica ß-catenina, el factor de iniciación de traducción elF-2B, así como la ATP citrato-liasa, axina, factor de choque térmico-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB, y CEPB . Estas diversas dianas implican a GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo celulares. Se han descrito recientemente inhibidores de molécula pequeña de GSK-3 (documentos WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675 (SmithKline Beecham)), pero sigue existiendo la necesidad de encontrar agentes terapéuticos más eficaces para tratar enfermedades en las que interviene GSK-3. En la técnica anterior han sido divulgados inhibidores de GSK adicionales por COHEN, P. et al., en NATURE REVIEWS, DRUG DISCOVERY, 2004, 3, (6), 479-467. El documento WO 2007/106537 es un documento intermedio, publicado el 20 de septiembre de 2007. Este documento divulga compuestos tales como 8-amino- -9-fIuoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-10-[[3-(2-piridinil)propil)amino]-7H-pirido[1,2,3-de]1,4-benzoxazin-6-carbonitrilos y sus sales como inhibidores de GSK-III. Son conocidos compuestos contra enfermedades intestinales inflamatorias crónicas a partir del artículo de J. SCHÖLMERICH et al. en DER INTERNIST 2001, 4, 533-543. En la presente memoria se proporcionan compuestos que son inhibidores de GSK-3, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y sus usos. Los compuestos son cianoaminoquinolonas y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Los compuestos proporcionados en la presente memoria son cianoaminoquinolonas de Fórmula I: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables están elegidas de manera tal que los compuestos resultantes muestran actividad como inhibidores de GSK-3. También se describen en la presente memoria compuestos que son tetrazoloaminoquinolonas de Fórmula II: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables están elegidas de manera tal que los compuestos resultantes muestran actividad como inhibidores de GSK-3. 2 E08830095 15-11-2011   Se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan compuestos para uso en el tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de enfermedades en las que interviene GSK-3, mediante la administración de los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria. En algunas realizaciones los compuestos proporcionados en la presente memoria son para uso en la inhibición de una acción de GSK-3 mediante la administración de compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria. En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria son para uso en el tratamiento, prevención, o mejoría de una o más enfermedades en las que interviene GSK-3. En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria son para uso en el tratamiento, prevención, o mejoría de uno o más síntomas o enfermedades o afecciones que incluyen, pero sin estar limitadas a éstas, afecciones asociadas con la diabetes, afecciones neurodegenerativas crónicas, entre ellas demencias tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedades neurotraumáticas tales como el accidente cerebrovascular agudo, epilepsia, trastornos del estado de ánimo tales como la depresión, esquizofrenia y trastornos bipolares, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, sepsis, cáncer de páncreas, cáncer de ovario y osteoporosis mediante la administración de compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria. A. Definiciones Salvo que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que es comúnmente entendido por un experto ordinario en la técnica. En caso de que existan varias definiciones para un término de la presente memoria, prevalecen las de esta sección, salvo que se indique otra cosa. Tal como se utiliza en la presente memoria, "sujeto" es un animal, típicamente un mamífero, entre ellos un ser humano, por ejemplo un paciente. Las expresiones "enfermedad en la que interviene GSK", o "afección en la que interviene GSK", tal como se utilizan en la presente memoria, significan cualquier enfermedad o afección o estado perjudicial en el cual se sabe que la GSK-3 desempeña un papel. Tales enfermedades o afecciones incluyen, sin limitación, la diabetes, afecciones asociadas con diabetes, afecciones neurodegenerativas crónicas, entre ellas demencias tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada a SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedades neurotraumáticas tales como el accidente cerebrovascular agudo, epilepsia, trastornos del estado de ánimo tales como la depresión, esquizofrenia y trastornos bipolares, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, sepsis, cáncer de páncreas, cáncer de ovario y osteoporosis. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "actividad biológica" se refiere a las actividades in vivo de un compuesto o las respuestas fisiológicas que se originan por la administración in vivo de un compuesto, composición u otra mezcla. Por lo tanto, "actividad biológica" abarca los efectos terapéuticos y el comportamiento farmacocinético de tales compuestos, composiciones y mezclas. Las actividades biológicas pueden ser observadas en sistemas in vitro diseñados para ensayar tales actividades. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "derivados farmacéuticamente aceptables" de un compuesto incluye sales, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o sus profármacos. Tales derivados pueden ser preparados fácilmente por los expertos en esta técnica utilizando métodos conocidos para tal derivatización. Los compuestos producidos pueden ser administrados a animales o a seres humanos sin efectos tóxicos sustanciales y, o bien son farmacéuticamente activos, o bien son profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin quedar limitadas a éstas, sales de amina tales como, pero sin quedar limitadas a éstas, de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metal alcalino tales como, pero sin quedar limitadas a éstas, de litio, potasio y sodio; sales de metal alcalinotérreo tales como, pero sin quedar... [Seguir leyendo]

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 1a y R 1b son cada uno, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-C6, y R 1c es un piridinilo sustituido o sin sustituir; en donde los sustituyentes, cuando están presentes, están seleccionados de uno o más grupos alquilo C1-C6, con la salvedad de que cuando a) uno de R 1a y R 1b sea hidrógeno y el otro sea metilo, y b) R 1c sea piridin-2-ilo, entonces R 1c esté sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R 1a y R 1b son cada uno alquilo C1-C6; o bien en donde R 1a y R 1b son cada uno metilo; o bien en donde R 1a es hidrógeno y R 1b es alquilo C1-C6; o bien en donde R 1a es hidrógeno y R 1b es metilo. 3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde R 1c está sustituido con uno o dos grupos metilo. 4. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 1d es hidrógeno o alquilo C1-C6, o bien en donde R 1d es hidrógeno o metilo, o bien en donde R 1d es hidrógeno, o bien en donde R 1d es metilo; o bien en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 1d es hidrógeno o alquilo C1-C6; o bien en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 1d es hidrógeno o alquilo C1-C6; 34 I E08830095 15-11-2011   o bien en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 1d es hidrógeno o alquilo C1-C6; o bien en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 1d es hidrógeno o alquilo C1-C6. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 1d es hidrógeno o alquilo C1-C6; o bien en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 1d es hidrógeno o alquilo C1-C6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o bien E08830095 15-11-2011   en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o bien en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o bien en donde el compuesto tiene la Fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de y 36 E08830095 15-11-2011   8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en el tratamiento, prevención o mejoría de una enfermedad en la que interviene GSK-3, opcionalmente en donde la enfermedad en la que interviene GSK-3 es diabetes, afecciones asociadas con diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedades neurotraumáticas, depresión, trastornos bipolares del estado de ánimo, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, sepsis, cáncer de páncreas, cáncer de ovario u osteoporosis, además opcionalmente en donde la enfermedad en la que interviene GSK-3 es la diabetes. 37 E08830095 15-11-2011