CARBOXI-AMIDO-TRIAZOLES PARA EL TRATAMIENTO LOCAL DE ENFERMEDADES OCULARES.

Carboxi-amido-triazoles para el tratamiento local de enfermedades oculares Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. nº 60/612.683, presentada el 24 de septiembre de 2004. Antecedentes de la invención Los derivados de 5-amino-1,2,3-triazol-4-carboxamida fueron descubiertos primero como agentes antiparasitarios y posteriormente han demostrado ser agentes antiproliferativos y agentes con potencial terapéutico para cáncer. Se ha demostrado que el compuesto específico, 5-amino-[4-(4-clorobenzoil)-3,5-diclorobencil-1,2,3-triazol-4- carboxamida (fórmula I que se muestra a continuación, se muestra como la forma de base libre), tiene actividad antiproliferative y antimetastásica que está ligada a la disminución de calcio intracelular por inhibición de los canales de calcio no dependientes de voltaje. Se han descrito también para este compuesto actividades mecanísticas farmacológicas frente a la tirosina quinasa y metaloproteinasas y actividad antiangiogénica relevantes para la eficacia antitumoral. El compuesto de fórmula I será referido en la descripción siguiente usando el acrónimo CAI (carboxi-amido-triazol) que se usa generalmente para describir el compuesto. Se han realizado investigaciones clínicas con CAI en el tratamiento de enfermedades que amenazan la vida. Por ejemplo, CAI se ha utilizado en el tratamiento de una variedad de tumores refractarios, incluyendo cáncer de próstata, linfomas, glioblastomas, cáncer peritoneal, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de ovario epitelial, carcinoma avanzado de células renales, carcinoma renal metastásico, y cáncer de pulmón de célula grande (Bauer, K.S. et al Clin Cancer Res. 5:2324-2329, 1999; Kohn, E.C. et al Cancer Res. 52:3208-3212, 1992; Kohn, E.C. et al. J. Biol Chem. 269:21505-21511, 1994a; Kohn, E.C. et al. Proc Natl Acad Sci USA. 92:1307-1311,1995; Kohn, E.C. et al. Cancer Res 56:569-573, 1996; Kohn, E.C. et al. J Clin Oncol. 15:1985-1993, 1997; Kohn, E.C. et al. Clin Cancer Res. 7:1600-1609, 2001). Así como para tratar retinopatías (documentos de patente de Estados Unidos US 5602156 y US 5744492. Mientras que estos estudios utilizando CAI indican que CAI tiene eficacia clínica intrínseca para muchos tipos de cáncer, hasta la fecha los regímenes de dosis oral sistémica y las formulaciones usadas en un entorno clínico se han asociado con efectos secundarios limitativos de la dosis. Además, se han observado efectos tóxicos (ataxia del cerebelo, neuropatía periférica y exacerbación de la depresión) en estudios clínicos a dosis de CAI requeridas para conseguir concentraciones en la circulación que estén dentro de un intervalo pequeño de las proyectadas por los estudios farmacológicos como requeridas para una inhibición eficaz de la neovascularización patológica. Además, un efecto secundario grave asociado con el uso de CAI por administración sistémica ha sido la pérdida de visión para el que se han descrito dos casos (Berlin, J. et al. Clin Cancer Res. 8:86-94, 2002). Por lo tanto el uso de CAI como se aplica actualmente en la investigación clínica del cáncer está efectivamente negado para el tratamiento agudo o crónico de condiciones que no amenacen la vida, en particular para el tratamiento de enfermedades oculares descrito en esta solicitud. Para tratar ciertas enfermedades oculares, tales como la degeneración macular asociada con la edad (o AMD), y la retinopatía diabética, o enfermedades con manifestaciones oculares específicas, tales como el síndrome de Landauvon Piel, los tratamientos terapéuticos se basan en la oclusión de los vasos sanguíneos usando fotocoagulación umbral de láser o láser sub-umbral combinado con un tinte fotoactivado. Sin embargo, dicho tratamiento ocasiona o daño a la retina de espesor completo por destrucción térmica, o daño a los vasos del coroides medios y largos evitando de esta manera cualquier recuperación visual potencial. Además, al paciente le queda una cicatriz y escotoma visual. Además, las recurrencias son comunes, y la prognosis visual es mala. 2   Investigaciones recientes en el tratamiento de la neovascularización han tenido el objetivo de provocar un cierre más selectivo de los vasos sanguíneos, a fin de preservar la retina neurosensorial superpuesta. Dichas estrategias se han utilizado para el tratamiento de la retinopatía diabética, la principal causa de ceguera entre los adultos en edad de trabajar en Europa y Estados Unidos. Sin embargo, pueden ocurrir daños extensos en los tejidos oculares después de fotocoagulación panretinal, con la discapacidad visual de una visión periférica más limitada y visión nocturna mala. Con el tratamiento con láser focal, la fotocoagulación a menudo puede comprometer aún más el flujo sanguíneo macular. Como alternativa, una variedad de moléculas están en vías de desarrollo o han sido aprobadas que usan las vías angiogénicas como diana (por ejemplo, la vía VEGF). Así, el uso de compuestos antiangiogénicos es una alternativa al uso del láser en estos pacientes. CAI es una compuesto antiangiogénico; sin embargo, la solubilidad acuosa mala de los compuestos de CAI, así como los informes de neurotoxicidad de CAI, significan que se requieren métodos de administración nuevos y una administración tipo diana de los compuestos de CAI para proporcionar dosis seguras y eficaces para tratar enfermedades en general y enfermedades que no amenazan la vida en particular. Pueden requerirse concentraciones locales altas de CAI para tratar síntomas de enfermedad aguda mientras que las concentraciones más bajas pueden ser eficaces como una terapia de seguimiento o una terapia profiláctica. Adicionalmente puede también usarse la frecuencia de administración de una formulación de un compuesto de CAI para asegurar concentraciones locales seguras y eficaces para ralentizar el crecimiento vascular. El tratamiento puede ser necesario desde una dosificación cada semana, a cada mes, a unos cuantos meses, a anual con moléculas apropiadas en sistemas de liberación retardada. La neovascularización del segmento posterior (NV) es la patología que amenaza la visión responsable de las dos causas más comunes de ceguera adquirida en los países desarrollados: AMD exudativa y retinopatía proliferativa diabética (PDR). Actualmente los únicos tratamientos aprobados para la NV del segmento posterior que sucede durante la AMD exudativa son la fotocoagulación por láser, la terapia fotodinámica con VISUDYNE®, y el aptámero oligonucleótido que se une al VEGF Macugen®. Las terapias de láser y fotodinámicas envuelven la oclusión de la vasculatura afectada lo que ocasiona daño localizado a la mácula inducido por el láser. Para los pacientes con PDR, intervenciones quirúrgicas con un láser en toda la retina, o vitrectomía y eliminación de las membranas prerretínicas, o tratamiento con Maculen® son las únicas opciones de tratamiento disponibles actualmente. Sin embargo, además del oligonucleótido aptámero anti-VEGF recientemente aprobado Macugen®, se están evaluando clínicamente varios compuestos diferentes, incluyendo, por ejemplo, el acetato de anecortave (Alcon Research, Ltd.), y Lucentis (ranibizumab, Genentech), lactato de escualamina (Genaera Corporation), LY333531 (Lilly), Cand5 (Acuity Pharmaceuticals), Talaporfin de sodio (Light Sciences Corp.), y fluocinolona (Bausch & Lomb). Los tratamientos que usan regímenes de dosificación, rutas de administración y formulaciones de CAI descritos hasta la fecha no tienen la seguridad adecuada para tratar enfermedades proliferativas serias que no amenazan la vida. Hay una necesidad no satisfecha de nuevos regímenes de dosificación, rutas de administración y formulaciones de CAI que proporcionen efectos terapéuticos en enfermedades proliferativas que no son mortales, como ejemplifican las enfermedades oculares que se caracterizan por la neovascularización y proliferación celular patológica e invasión. Breve compendio de la invención La invención proporciona formulaciones acuosas estériles de compuestos CAI, para uso en el tratamiento localizado de enfermedades oculares. En algunas realizaciones de la invención, se proporcionan profármacos de CAI nuevos y ventajosos, y formulaciones de compuestos CAI según las reivindicaciones para el tratamiento localizado de enfermedades oculares. Los nuevos profármacos de CAI y formulaciones estériles acuosas de la invención son especialmente útiles en el tratamiento localizado de enfermedades que no amenazan la vida, tales como enfermedades oculares o condiciones oculares, y enfermedades neovasculares oculares. Los compuestos CAI como se describen en esta solicitud son formas cristalinas y de pequeñas partículas de base libre pura de CAl, profármacos de CAI y formas de sal de adición de ácido de CAI. Realizaciones... [Seguir leyendo]

1. Un profármaco de CAI seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de la fórmula III, una forma cristalina de la fórmula III, una sal de adición de ácido de la fórmula III, un estereoisómero de la fórmula III y una forma enantiomérica de la fórmula III. en donde en la fórmula III: Fórmula III R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo y heteroarilo o es un grupo de la fórmula en donde X, Y y Z son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, nitro o ciano: R4 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o heteroarilo, o un grupo de fórmula En donde X, Y y Z son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, nitro o ciano. 2. Una formulación de CAI acuosa estéril que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de CAI: 5amino-[4-(4-clorobenzoil)-3,5-diclorobecil] 1,2,3-triazol-4-carboxamida: i) un compuesto de CAI seleccionado del grupo que consiste en CAI en forma de base libre y CAI en forma de sal de adición de ácido; ii) un profármaco de CAI seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de la fórmula II, una forma cristalina de la fórmula II, una sal de adición de ácido de la fórmula II, un esteroisómero de la fórmula II y una forma enantiómera de la fórmula II, 27   en donde en la fórmula II Fórmula II R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquilamino, dialquilamino, morfolino, piperazinilo, alquilpiperazinilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo y alcoxialquilo o es un grupo de fórmula en donde X es O, NH o S; Y se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilamino, dialquilamino e hidroxialquilo; Rse selecciona de hidrógeno y la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural; R se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilamino y alquilhidroxi; R 2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquilamino, dialquilamino, morfolino, piperazinilo, alquilpiperazinilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alternativamente cuando tomados juntos pueden formar un anillo de carbociclo, heterociclo y heteroarilo; o iii) un profármaco de CAI según la reivindicación 1; para usar en el tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad ocular mediante la administración local ocular de la formulación al paciente. 3. La formulación para uso según la reivindicación 2, en donde dicha enfermedad ocular se selecciona del grupo que consiste en: degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, oclusión vascular de la retina, proliferación angiomatosa de la retina y el coroides, glaucoma crónico, desprendimiento de retina, retinopatía de células falciformes, rubeosis iridis, uveítis, neoplasmas, iridociclitis heterocrómica de Fuch, glaucoma neovascular, neovascularización de la córnea, neovascularización resultante de vitrectomía y lentectomía combinada, lesiones oculares por contusión, retinopatía del prematuro, retinitis pigmentosa, endoftalmitis, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias pero no infecciosas, degeneraciones de la retina periféricas, degeneraciones de la retina y tumores, alteraciones coroideas y tumores, trastornos vítreos, desprendimiento de la retina, trauma no penetrante y penetrante, complicaciones postcataratas, neuropatías inflamatorias ópticas, retina degenerativa hereditaria y enfermedades vitreoretinales hereditarias, retinopatias pigmentadas primarias, retinitis pigmentosa dominante autosómica, retinitis pigmentosa recesiva autosómica, amaurosis congénita de Leber, retinopatías pigmentadas recesivas ligadas a X, retinopatías pigmentadas secundarias, retinopatías pigmentadas autosómicas dominantes, enfermedad de Refsum, síndrome de Usher, retinopatías pigmentadas recesivas ligadas a X, enfermedad de ulceración de la córnea y síndrome de von Hippel-Lindau, neovascularización coroidea, neovascularización de la retina, neovascularización del iris, vascularización de la córnea y tumores oculares. 4. La formulación para uso según la reivindicación 2, en donde la administración ocular local es la administración tópica o inyección ocular. 5. La formulación para uso según la reivindicación 4, en donde la inyección ocular es una cualquiera o combinación de las rutas seleccionadas del grupo que consiste en inyección intraocular, inyección intravítrea, 28 o   inyección en la subconjuntiva, inyección peribulbar, inyección periocular, inyección subtenon, inyección yuxtaescleral, inyección retrobulbar, inyección subretinal e inyección subconjuntival yuxtaescleral posterior. 6. La formulación para uso según las reivindicaciones 4 y 5, en donde la administración ocular local es asistida por sonoforesis o iontoforesis. 7. La formulación para usar según la reivindicación 2, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de CAI es de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml de formulación. 8. La formulación para uso según la reivindicación 7, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de CAI es de 1 mg/ml a 60 mg/ml de formulación. 9. La formulación para uso según la reivindicación 2, en donde el compuesto de CAI está como partícula sólida suspendida en la formulación, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de CAI es 0,1 a 10 mg del compuesto de CAI. 10. La formulación para uso según la reivindicación 2, en donde la formulación acuosa estéril es una formulación de liberación retardada. 11. La formulación para uso según la reivindicación 2, en donde dicho compuesto de CAI se solubiliza con materiales de excipiente seleccionados del grupo que consiste en: aceites triglicéridos puros, diglicéridos, monoglicéridos, glicéridos mixtos, tensioactivos lipófilos, tensioactivos hidrófilos y codisolventes solubles en agua y en donde dicha formulación consta de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml del compuesto de CAI. 12. La formulación para uso según la reivindicación 11, en donde el compuesto de CAI es una forma de sal de adición de ácido orgánico o inorgánico seleccionado del grupo que consiste en: borato, bromhidrato, clorhidrato, nitrato, fosfato, dihidrogenofosfato, sulfato, hidrogenosulfato, citrato, fumarato, gluconato, glutamato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, oxalato, tartrato succinato, valerato, bencenosulfonato, benzoato, colato, hidroxinaftoato, laurato, napsilato, oleato, palmoato, palmitato, salicilato, estearato, tosilato y taurocolato. 13. La formulación para uso según la reivindicación 11, que además comprende una cualquiera o combinación de las sustancias seleccionadas del grupo que consiste en: vehículos farmacéuticamente aceptables, sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, diluyentes, tensioactivos, detergentes, estabilizadores, excipientes, vehículos y agentes que mejoran la administración. 14. La formulación para uso según la reivindicación 11, en donde la formulación consiste en de 1 mg/ml a 60 mg/ml del compuesto de CAI. 15. La formulación para uso según la reivindicación 2, en donde la formulación es un líquido, emulsión, pomada o crema. 16. La formulación para uso según la reivindicación 2, en donde la formulación es una suspensión de partículas estabilizadas de superficie. 17. La formulación para uso según la reivindicación 16, en donde la composición es una formulación liposómica o una formulación basada en una emulsión. 18. La formulación de la reivindicación 16 o 17, en donde las partículas estabilizadas de superficie son seleccionadas del grupo que consiste en: lecitina, fosfolípidos cargados o no cargados, tensioactivos poliméricos, tensioactivos no poliméricos, tensioactivos cargados, tensioactivos no cargados y uno o más ácidos biliares y sus sales. 19. La formulación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde la formulación además comprende cualquiera o la combinación de materiales seleccionados del grupo que consiste en: una fuente de ingresos farmacéuticamente aceptable, diluyentes, modificadores de viscosidad, estabilizantes y matrices erosionables. 20. La formulación para uso según la reivindicación 2, que además comprende un vehículo concentrado que forma una microemulsión de aceite en agua cuando se mezcla con el tejido corporal después de la administración. 21. La formulación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de CAI es de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml y el compuesto de CAI es soluble en soluciones acuosas, en las que el compuesto de CAI es solubilizado con uno cualquiera o combinación de excipientes seleccionado del grupo que consiste en: aceites triglicéridos puros: monoglicéridos. diglicéridos. glicéridos mixtos; tensioactivos lipófilos; tensioactivos hidrófilos y codisolventes solubles en agua. 22. La formulación para uso según la reivindicación 2, que además comprende un material de compuesto hospedante de inclusión. 23. La formulación para uso según la reivindicación 22, en donde el material de compuesto hospedante de inclusión es la ciclodextrina, y en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de CAI es de 0,1 a 10 mg. 29   24. La formulación para uso según la reivindicación 23, en donde el material de compuesto hospedante de inclusión es hidropropil ß-ciclodextrina. 25. La formulación para uso según la reivindicación 2, que comprende formas de micropartículas de un compuesto de CAI, en la que el tamaño de las micropartículas es de 10 micras o menos. 26. La formulación para usar según la reivindicación 25, en donde la composición es una composición acuosa y las formas de micropartículas del compuesto de CAI están suspendidas en la composición. 27. La formulación para uso según la reivindicación 25 o 26, en donde las formas de micropartículas se seleccionan del grupo que consiste en: formas amorfas de CAI base libre, profármacos de CAI y sus sales; o formas cristalinas de CAI base libre, profármacos de CAI, y sus sales; y las mezclas de CAI base libre, profármacos de CAI y sus sales con aditivos. 28. La formulación para uso según la reivindicación 27, en donde se selecciona el aditivo del grupo que consiste en polímeros y tensioactivos. 29. La formulación para uso según la reivindicación 2, en donde la formulación además comprende una sustancia terapéutica ocular seleccionada de los grupos que consisten en: una molécula de unión de VEGF y un inhibidor del receptor de tirosina quinasa, en donde la enfermedad ocular es la enfermedad neovascular. 30. La formulación para uso de acuerdo con la reivindicación 29, en la que la molécula de unión de VEGF es seleccionada del grupo que consiste en ranibizumab (Lucentis®) y pegatanib (Macugen®).