CÁPSULAS DE PRINCIPIOS ACTIVOS FARMACÉUTICOS Y ÉSTERES DE ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS.

Composición farmacéutica en forma de cápsula que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y principios activos farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares y/o procesos inflamatorios.

Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de cápsula que comprende una suspensión de microcápsulas poliméricas suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) , donde las microcápsulas contienen al menos un polímero y un principio activo farmacéutico, y su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares y/o procesos inflamatorios.

Antecedentes de la invención Entre los principios activos farmacéuticos más utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares se encuentran los bloqueadores o antagonistas de los canales de calcio, los betabloqueantes o antagonistas beta-adrenérgicos, los antiagregantes plaquetarios y/o los anticoagulantes.

El principal uso de los antagonistas de los canales de calcio es el tratamiento de la angina de pecho, la hipertensión y las arritmias cardíacas.

Los betabloqueantes son antagonistas competitivos de los receptores beta-adrenérgicos y se emplean para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares como hipertensión, angina de pecho, arritmias cardíacas, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca.

Los antiagregantes plaquetarios reducen la agregación plaquetaria y se usan para prevenir eventos tromboembólicos en pacientes que han sufrido infarto de miocardio, infarto cerebral isquémico o ataques isquémicos transitorios, angina inestable y para prevención primaria de eventos tromboembólicos en pacientes de riesgo. Algunos de ellos se usan para la prevención de la reoclusión o restenosis tras una angioplastia o un bypass coronario.

Los fármacos anticoagulantes se usan para el tratamiento y profilaxis de los desórdenes tromboembólicos.

Los antiinflamatorios no esteroideos son fármacos con propiedades analgésicas y antiinflamatorias, de uso generalizado. Están particularmente indicados para el tratamiento de enfermedades o procesos que cursan con inflamación y/o dolor, tales como los desórdenes de tipo reumático, entre otros.

También los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) poseen un conocido efecto beneficioso en la prevención de eventos cardiovasculares y es frecuente su uso en una terapia combinada en pacientes que han sufrido algún tipo de episodio cardiovascular. Hay numerosos estudios sobre los efectos antihipertensivo, de reducción del colesterol sérico, antihipertrigliceridémico, antiarrítmico, antiagregante plaquetario y antiinflamatorio de los PUFA [Bucher H.C. et al. Am. J. Med. 112: 298-304 (2002) ; Benatti P. et al. J. Am. Coll. Nutr. 23: 281-302 (2004) ; Lee J. H. et al. Mayo Clin. Proc. 83: 324-332 (2008) ; Heinz R. Adv. Ther. 26: 675-690 (2009) ].

Los PUFA son ácidos grasos esenciales y deben obtenerse de la dieta. Se dividen en ácidos grasos omega-3 y omega-6 dependiendo de la posición de la primera insaturación (n-3 y n-6 respectivamente) . Los principales ácidos grasos omega-3 se encuentran en los aceites de pescado, como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) . Los PUFA pueden encontrarse en forma de triglicéridos o de ésteres alquílicos. Las composiciones comerciales de ésteres alquílicos de ácidos grasos omega-3 varían en pureza y contenido de ácidos grasos y normalmente se expresan en relación al contenido en EPA y DHA.

Los PUFA, en cualquiera de sus formas, se oxidan fácilmente y deben almacenarse bajo atmósfera inerte y protegidos de la luz. Las composiciones comerciales contienen antioxidantes para minimizar su degradación.

También es conocida la inestabilidad de muchos de los principios activos farmacéuticos antes mencionados. Es conocida la fotolabilidad de los antagonistas de los canales de calcio que poseen un anillo de 1, 4-dihidropiridina y existen numerosos estudios sobre su fotoestabilidad en la literatura. El anillo de dihidropiridina se oxida y aromatiza fácilmente para dar una piridina como producto de fotodegradación.

El amlodipino presenta problemas de formulación debido a que es higroscópico y puede degradar en presencia de humedad mediante un proceso de oxidación que da lugar, entre otros, a una impureza con el anillo de dihidropiridina aromatizado a piridina [WO 2008/062435 A2]. El besilato de amlodipino es fotosensible y degrada tanto en disolución como en estado sólido formando derivados de tipo piridina que carecen de actividad terapéutica. Los estudios de degradación muestran que el amlodipino degrada lentamente bajo estrés térmico, pero degrada más rápidamente bajo foto-estrés e incluso más en condiciones ácidas, alcalinas y oxidativas, con el grado más alto de degradación en condiciones alcalinas [Ar y al, S. et al. Acta Pharm. 58: 299-308 (2008) ]. Otro problema farmacéutico conocido es que en las composiciones farmacéuticas sólidas de besilato de amlodipino las mezclas de lactosa, excipientes básicos (estearato de magnesio) y agua inducen cierta inestabilidad en el amlodipino debido a la reacción de Maillard entre el grupo amino primario y la lactosa [Abdoh, A. et al. Pharm. Dev. Technol. 9: 15-24 (2004) ].

En un estudio comparativo de fotoestabilidad entre amlodipino, nilvadipino y nifedipino, éste último activo resultó ser el más fotosensible. Las reacciones de fotodegradación implicadas incluyen aromatización del anillo de dihidropiridina y conversión del grupo nitro del anillo de benceno en nitroso [Kawabe, Y. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. 47: 618-624 (2008) ]. La elevada fotosensibilidad del nifedipino hace necesaria la protección de la luz durante la manufactura, almacenamiento y manipulación de las composiciones farmacéuticas [Aman, W. et al. Int. J. Pharm. 243: 3341 (2002) ]. En US 4954346 A se hace mención a la fotosensibilidad de la preparación comercial de nifedipino en cápsulas de gelatina blanda Procardia® (o Adalat®) ; en dicha patente se propone la mejora de la estabilidad de este tipo de composiciones mediante la adición de agentes solubilizantes tales como diésteres de carbonatos cíclicos al contenido líquido de la cápsula.

Puesto que estos derivados de dihidropiridina son inestables debido a la oxidación catalizada por luz o calor o por la interacción con algunos excipientes, existen limitaciones en la preparación de las composiciones farmacéuticas que los contienen. Además de proponerse la preparación de nuevas sales de amlodipino fotoquímicamente más estables [WO 2008/010659 A1], en EP 1813274 A1 se propone la fotoestabilización de las dihidropiridinas por adición de óxido de hierro y carragenanos, y en WO 2008/062435 A2 mediante la adición de polioles; otras alternativas estudiadas son, por ejemplo, la protección mediante complejos de inclusión con ciclodextrinas [Bayomi, M. A. et al. Int. J. Pharm.

243: 107-117 (2002) ].

En el caso de los betabloqueantes, la presencia del grupo amino secundario en posición alfa respecto al grupo hidroxilo les confiere inestabilidad química, debido a posibles interacciones con los excipientes, y esto representa un problema durante su almacenamiento. Así, el grupo amino del carvedilol, por ejemplo, puede reaccionar con grupos funcionales aldehído o éster [WO 2005/051383 A1], y degrada en presencia de polivinilpirrolidona y humedad [Galanopoulou, O. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. 48: 70-77 (2008) ]. Un estudio de estabilidad del atenolol con diferentes excipientes comunes en la industria farmacéutica concluye que éste es incompatible con algunos de ellos, como el ácido ascórbico, el ácido cítrico o el hidroxianisol butilado [Kumar, V. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. 49: 880-888 (2009) ].

El grupo éster del hidrocloruro de esmolol es inestable en medio acuoso debido a su gran susceptibilidad frente a la degradación hidrolítica [EP 0403578 B1; EP 1368019 B1], por lo que se debe evitar la presencia de agua en la formulación.

El atenolol, el nadolol y el sotalol presentan, además, problemas de formulación por ser sólidos de naturaleza pegajosa y de difícil compresión; por ello, requieren la adición de elevadas cantidades de excipientes [EP 0454396 A1].

Un antiagregante plaquetario, el clopidogrel, es comercializado en forma de sal. El más utilizado, el hidrogenosulfato de clopidogrel, es una sal muy ácida. Esto da lugar a incompatibilidades de la sal con muchos aditivos o excipientes, influyendo en la estabilidad de las composiciones farmacéuticas. Además, presenta muchos inconvenientes en los procesos de manufactura... [Seguir leyendo]

1. Cápsula farmacéutica que comprende una suspensión de microcápsulas poliméricas que comprenden al menos un polímero y al menos un principio activo farmacéutico seleccionado del grupo formado por antagonistas de los canales de calcio, betabloqueantes, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y antiinflamatorios no esteroideos, estando dichas microcápsulas suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados.

2. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde los ácidos grasos poliinsaturados de dichos ésteres alquílicos pertenecen a la serie omega-3.

3. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 2, donde los ácidos grasos poliinsaturados de dichos ésteres alquílicos se seleccionan del grupo formado por ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y/o sus mezclas.

4. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde el radical alquilo de dichos ésteres alquílicos se selecciona del grupo formado por radicales alquilo de cadena corta, con de1a8 átomos de carbono.

5. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 4, donde el radical alquilo de dichos ésteres alquílicos se selecciona del grupo formado por etilo, metilo, propilo, butilo y/o sus mezclas.

6. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho aceite contiene más de un 50% de ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados.

7. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho antagonista de los canales de calcio se selecciona del grupo formado por antagonistas de los canales de calcio selectivos, antagonistas de los canales de calcio de tipo dihidropiridina, amlodipino, aranidipino, azelnidipino, azodipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, dazodipino, efonidipino, felodipino, flordipino, iodipino, isradipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, mesudipino, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, oxodipino, pranidipino, riodipino, r y osidino, antagonistas de canales de calcio de tipo fenilalquilamina, verapamilo, galopamilo, tiapamilo, emopamilo, falipamilo, ronipamilo, anipamilo, antagonistas de los canales de calcio de tipo benzotiazepina, diltiazem, clentiazem, fostedilo, ziconotida, antagonistas de los canales de calcio no selectivos, flunarizina, cinarizina, prenilamina, fendilina, mibefradil, bepridil, caroverina, lidoflazina, perhexilina, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho betabloqueante se selecciona del grupo formado por acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bupranolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esatenolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, butoxamina, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho antiagregante plaquetario se selecciona del grupo formado por inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, abciximab, eptifibatida, tirofibán, orbofibán, lamifibán, sibrafibán, xemilofibán, tienopiridinas, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, cilostazol, cloricromeno, dipiridamol, ditazol, indobufén, picotamida, sarpogrelato, trapidil, triflusal, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho anticoagulante se selecciona del grupo formado por anticoagulantes directos, anticoagulantes indirectos, heparinas, heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, ardeparina, bemiparina, certoparina, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, oligosacáridos, fondaparinux, idraparinux, heparinoides, danaparoide, sulodexida, sulfato de dermatán, inhibidores directos del factor Xa, xabans, apixaban, otamixaban, rivaroxaban, inhibidores directos de trombina II, hirudina, bivalirudina, lepirudina, desirudina, argatrobán, dabigatrán, melagatrán, ximelagatrán, antagonistas de la vitamina K, cumarinas, acenocumarol, dicumarol, biscumacetato de etilo, fenprocumon, warfarina, 1, 3-indanodionas, clorindiona, anisindiona, fluindiona, fenindiona, tioclomarol, defibrotida, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho antiinflamatorio no esteroideo, se selecciona del grupo formado por ácidos arilalcanoicos, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, oxametacina, proglumetacina, sulindaco, tolmetina, ácidos 2-arilpropiónicos o profenos, ibuprofeno, dexibuprofeno, alminoprofeno, carprofeno, fenbufén, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, tarenflurbil, ibuproxam, ketoprofeno, dexketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pranoprofeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácidos N-arilantranílicos, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, derivados de pirazolidina, fenilbutazona, azapropazona, clofezona, kebuzona, metamizol, mofebutazona, oxifenbutazona, fenazona, sulfinpirazona, oxicams, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, inhibidores COX-2, celecoxib, etoricoxib, firocoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, sulfonanilidas, nimesulida, CINOD, naproxcinod, fluproquazona, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde el polímero de dichas microcápsulas se selecciona del grupo formado por proteínas, poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polisacáridos, polietilenglicol y/o sus mezclas.

13. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 12, donde el polímero de dichas microcápsulas se selecciona del grupo formado por gelatina, albúmina, alginatos, carragenanos, pectinas, goma arábiga, quitosano, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, nitrato de celulosa, acetobutirato de celulosa, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetoftalato de polivinilo, poli (ε-caprolactona) , poli (p-dioxanona) , poli (δ-valerolactona) , poli (β-hidroxibutirato) , copolímeros de poli (β-hidroxibutirato) y β-hidroxivalerato, poli (β-hidroxipropionato) , copolímeros del ácido metilacrílico, copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato, copolímeros de trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico y polietilenglicol y/o sus mezclas.

14. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dichas microcápsulas representan entre el 0, 001% y el 80% del peso total de la cápsula.

15. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde la cantidad de principio activo farmacéutico incorporado en dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso.

16. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde el polímero de dichas microcápsulas contiene al menos un plastificante, un fluidificante y/o un antioxidante.

17. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde la composición de la cubierta de dicha cápsula se selecciona del grupo formado por gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, pululano, almidones modificados, carragenanos y/o sus mezclas.

18. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 17, donde dicha cubierta es de gelatina blanda.

19. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicha cápsula tiene un recubrimiento entérico.

20. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.

21. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, para el tratamiento de enfermedades y/o procesos que cursan con inflamación y/o dolor.