BENZOILGUANIDINAS FLUORADAS CICLOALQUIL-DERIVADAS Y SU USO COMO MEDICAMENTO.

Benzoilguanidinas cicloalquil-derivadas fluoradas de la fórmula I ** ver fórmula** en la que los significados son:

X oxígeno, azufre o NR6; R6 hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o (CH2)kCF3; k 0, 1, 2 ó 3; m cero, 1, 2 ó 3; n cero, 1, 2 ó 3; p cero, 1, 2 ó 3; q 1, 2 ó 3; r cero, 1, 2 ó 3; en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2; R1 hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(7), NR(8)R(9) o -CsF2s+1; R(7), R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o (CH2)tCF3; s 1, 2, 3 ó 4; t 0, 1, 2, 3 ó 4; R2 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o CF 3; R3 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CF3 o SOUR10; u cero, 1 ó 2; R10 alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o NR11R12; R11 y R12, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R4 hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) o -CvF2v+1; null ES 2 333 216 T3 R(13), R(14) y R(15), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o (CH2)w-CF3; v 1, 2, 3 ó 4; w 0, 1, 2, 3 ó 4; R5 hidrógeno o F; así como sus sales aceptables farmacéuticamente

Benzoilguanidinas fluoradas cicloalquil-derivadas y su uso como medicamento.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I

en la que los significados son:

        X        oxígeno, azufre o NR6;

R6 hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o (CH₂)_kCF₃;

k 0, 1, 2 ó 3;

m cero, 1, 2 ó 3;

n cero, 1, 2 ó 3;

p cero, 1, 2 ó 3;

q 1, 2 ó 3;

r cero, 1, 2 ó 3;

en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;

        R1        hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(7), NR(8)R(9) o -C_sF_2s+1;

R(7), R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o (CH₂)_tCF₃;

s 1, 2, 3 ó 4;

t 0, 1, 2, 3 ó 4;

R2 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o CF₃;

R3 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CF₃ o SO_UR10;

u cero, 1 ó 2;

R10 alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o NR11R12;

R11 y R12, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

        R4        hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) o -C_vF_2v+1;

R(13), R(14) y R(15), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o (CH₂)_w-CF₃;

v 1, 2, 3 ó 4;

w 0, 1, 2, 3 ó 4;

R5 hidrógeno o F;

así como sus sales aceptables farmacéuticamente.

Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I, en la que los significados son:

X oxígeno, azufre o NR6;

R6 hidrógeno, metilo o CH₂-CF₃;

m cero, 1 ó 2;

n cero, 1 ó 2;

p cero, 1 ó 2;

q 1 ó 2;

r cero, 1 ó 2;

en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;

R1 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) o -CF₃;

R(7), R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo, CF₃ o CH_rCF₃;

R2 hidrógeno, F, Cl, metilo o CF₃;

R3 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CF₃, SO₂CH₃ o SO₂NH₂;

R4 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) o-CF₃;

R(13), R(14) y R(15), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo, CF₃ o CH₂-CF₃;

R5 hidrógeno o F;

así como sus sales aceptables farmacéuticamente.

Se da preferencia particular a compuestos de la fórmula I en la que los significados son:

X oxígeno, azufre o NR6;

R6 hidrógeno, metilo o CH₂-CF₃;

m cero ó 1;

n cero, 1 ó 2;

p cero ó 1;

q 1 ó 2;

r cero ó 1;

en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;

R1 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) o -CF₃;

R(7) metilo, CF₃ o CH₂-CF₃;

R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo o CH₂-CF₃;

R2 hidrógeno, F o Cl;

R3 CF₃, SO₂CH₃ o SO₂NH₂;

R4 hidrógeno;

R5 hidrógeno o F;

así como sus sales aceptables farmacéuticamente.

Muy particularmente preferidos son los siguientes compuestos de la fórmula I, elegidos del grupo:

N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutoxi)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil]-guanidina,

N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil]-guanidina,

N-{4-[(3,3-difluoro-ciclobutil)-metil-amino]-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil}-guanidina,

N-{4-[(3,3-difluoro-ciclobutil)-metil-amino]-5-etanosulfonil-2-metil-benzoil}-guanidina,

así como sus sales aceptables farmacéuticamente.

Los compuestos de la fórmula I, por ejemplo los sustituyentes R1 a R4, contienen una o más centros de asimetría y, así, pueden ser independientemente uno de otro de la configuración S o R. Los compuestos pueden existir como isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas de ellos.

La presente invención comprende todas las formas tautómeras de los compuestos de las fórmulas I y II.

Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica si portan sustituyentes o están presentes como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales fluoroalquilo o radicales alcoxi. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo) y terc-butilo (= 1,1-dimetiletilo). Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno en los radicales alquilo se pueden sustituir por átomos de flúor. Ejemplos de tales radicales fluoroalquilo son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en posiciones cualesquiera.

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que la suma de m, n, o, p, q y r es de 2 a 6.

Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I, que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

en la que R(1) a R(5) y m a r poseen el significado indicado, y L representa un grupo saliente que puede sufrir fácilmente sustitución nucleofílica, con guanidina.

Los derivados ácidos activados de la fórmula II, en la que L significa un grupo alcoxi, preferentemente un grupo metoxi, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, metiltio, 2-piridiltio, un heterociclo nitrogenado, preferentemente 1-imidazolilo, se obtienen convenientemente de un modo conocido por el operario experto a partir de los cloruros de ácido carboxílico fundamentales (fórmula II, L = Cl), que a su vez pueden ellos mismos ser preparados de un modo conocido por el operario experto a partir de los ácidos carboxílicos fundamentales (fórmula II; L = OH), por ejemplo con cloruro de tionilo.

Además de los cloruros de ácido carboxílico de la fórmula II (L = Cl), también es posible preparar otros derivados ácidos activados de la fórmula II de un modo conocido en sí mismo directamente a partir de los ácidos benzoicos fundamentales (fórmula II; L = OH), tales como los esteres metílicos de la fórmula II con L = OCH₃ por tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas de la fórmula II por tratamiento con carbonildiimidazol [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], los anhídridos mixtos con Cl-COOC₂H₅ o cloruro de tosílo en presencia de trietilamina en un disolvente inerte, al igual que son posibles activaciones de ácidos benzoicos con diciclohexilcarbodiimida...

1. Benzoilguanidinas cicloalquil-derivadas fluoradas de la fórmula I

en la que los significados son:

        X        oxígeno, azufre o NR6;

R6 hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o (CH₂)_kCF₃;

k 0, 1, 2 ó 3;

m cero, 1, 2 ó 3;

n cero, 1, 2 ó 3;

p cero, 1, 2 ó 3;

q 1, 2 ó 3;

r cero, 1, 2 ó 3;

en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;

        R1        hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(7), NR(8)R(9) o -C_sF_2s+1;

R(7), R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o (CH₂)_tCF₃;

s 1, 2, 3 ó 4;

t 0, 1, 2, 3 ó 4;

R2 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o CF₃;

R3 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CF₃ o SO_UR10;

u cero, 1 ó 2;

R10 alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o NR11R12;

R11 y R12, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

        R4        hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) o -C_vF_2v+1;

R(13), R(14) y R(15), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o (CH₂)_w-CF₃;

v 1, 2, 3 ó 4;

w 0, 1, 2, 3 ó 4;

R5 hidrógeno o F;

así como sus sales aceptables farmacéuticamente.

2. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque en ella los significados son:

X oxígeno, azufre o NR6;

R6 hidrógeno, metilo o CH₂-CF₃;

m cero, 1 ó 2;

n cero, 1 ó 2;

p cero, 1 ó 2;

q 1 ó 2;

r cero, 1 ó 2;

en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;

R1 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) o -CF₃;

R(7), R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo, CF₃ o CH_rCF₃;

R2 hidrógeno, F, Cl, metilo o CF₃;

R3 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CF₃, SO₂CH₃ o SO₂NH₂;

R4 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) o-CF₃;

R(13), R(14) y R(15), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo, CF₃ o CH₂-CF₃;

R5 hidrógeno o F;

así como sus sales aceptables farmacéuticamente.

3. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en ella los significados son:

X oxígeno, azufre o NR6;

R6 hidrógeno, metilo o CH₂-CF₃;

m cero ó 1;

n cero, 1 ó 2;

p cero ó 1;

q 1 ó 2;

r cero ó 1;

en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;

R1 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) o -CF₃;

R(7) metilo, CF₃ o CH₂-CF₃;

R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo o CH₂-CF₃;

R2 hidrógeno, F o Cl;

R3 CF₃, SO₂CH₃ o SO₂NH₂;

R4 hidrógeno;

R5 hidrógeno o F;

así como sus sales aceptables farmacéuticamente.

4. Compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1, 2 y 3, elegido del grupo:

N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutoxi)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil]-guanidina,

N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil]-guanidina,

N-{4-[(3,3-difluoro-ciclobutil)-metil-amino]-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil}-guanidina,

N-{4-[(3,3-difluoro-ciclobutil)-metil-amino]-5-etanosulfonil-2-metil-benzoil}-guanidina,

así como sus sales aceptables farmacéuticamente.

5. Compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para usar como medicamento.

6. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de daño agudo o crónico, enfermedades o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por sucesos isquémicos o por reperfusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular del corazón que amenaza la vida, de infarto de miocardio, de angina de pecho, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central o de apoplejía o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, o de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia prostética o de hiperplasia prostética, de aterosclerosis o de trastornos del metabolismo lipídico, de presión sanguínea alta, en particular de hipertensión esencial, de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente de enfermedades resultantes de sobre-excitabilidad del SNC (sistema nervioso central), tales como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no insulinodependiente (N1DDM) o daños posteriores de la diabetes, de trombosis, o enfermedades resultantes de disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñón, trastornos fibróticos de vasos y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o profilaxis del fallo cardíaco o de fallo cardíaco congestivo, trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos causados por protozoos, de malaria y de coccidiosis en aves de corral y para uso en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, para conservar y almacenar trasplantes para métodos quirúrgicos, para prevenir el cambio tisular relacionado con la edad, para producir un medicamento dirigido frente al envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento y reducción de los efectos cardiotóxicos en tirotoxicosis o para producir una ayuda de diagnóstico.

7. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de daño agudo o crónico, enfermedades o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por sucesos isquémicos o por sucesos de reperfusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular del corazón que amenaza la vida, de infarto de miocardio, de angina de pecho, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central o de apoplejía o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, o de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia prostética o de hiperplasia prostética, de aterosclerosis o de deterioros del metabolismo lipídico, de presión sanguínea alta, en particular de hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, especialmente trastornos resultantes de sobre-excitabilidad del SNC, tales como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) o daños posteriores de la diabetes, de trombosis, de enfermedades resultantes de disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades fibróticas de órganos internos, enfermedades fibróticas del hígado, enfermedades fibróticas del riñon, enfermedades fibróticas de vasos y enfermedades fibróticas del corazón, para el tratamiento o profilaxis del fallo cardíaco o de fallo cardíaco congestivo, enfermedades inflamatorias agudas o crónicas, de enfermedades causadas por protozoos, de malaria y de coccidiosis en aves de corral y para uso en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, para proteger y restablecer trasplantes para métodos quirúrgicos, para prevenir el cambio tisular relacionado con la edad, para producir un medicamento dirigido frente al envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento y reducción de los efectos cardiotóxicos en tírotoxicosis o para producir una ayuda de diagnóstico.

8. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente según la reivindicación 7 en combinación con medicamentos cardiotóxicos y citotóxicos o ingredientes activos para producir un medicamento con propiedades cardiotóxicas y cítotóxicas reducidas.

9. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, según la reivindicación 6 y/ó 7, para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de deterioros agudos y crónicos, enfermedades o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por sucesos isquémicos o por sucesos de reperfusión.

10. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 6 y/ó 7 para producir un medicamento para el tratamiento de fibrilación ventricular del corazón que amenaza la vida.

11. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 6 y/ó 7 para producir un medicamento para el tratamiento de o profilaxis de metástasis.

12. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, según la reivindicación 6 y/ó 7 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades fibróticas del corazón, de fallo cardíaco o de fallo cardíaco congestivo.

13. Una medicina para uso humano, veterinario y/o fitoprotector que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula l y/o las sales aceptables farmacéuticamente según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con soportes y aditivos aceptables farmacéuticamente.

14. Una medicina para uso humano, veterinario y/o fitoprotector que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o las sales aceptables farmacéuticamente según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con soportes y aditivos aceptables farmacéuticamente en combinación con otros ingredientes o medicamentos activos farmacológicamente.