Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250,64293 DARMSTADT.
Fecha Concesión Europea: 17 de Febrero de 2010.
Ariloximas.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
en la que
vocalinvisibletextoinvisible
R1, R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, OR8, -SR8, -SOR8, -SO2R8 o Hal,
R1 y R2 significan conjuntamente también -OCH2O- o -OCH2CH2O-,
R3significa H, A''R7, COA''R7, COOA''R7, CONH2, CONHA''R7, CON(A''R7)(A'''R7), CONR10Het, NH2, NHA''R7, N(A''R7)(A'''R7), NCOA''R7 o NCOOA''R7, Bsignifica fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por R4, por R5 y/o por R6, Xsignifica alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NA''R7, quadpudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
R4, R5, R6 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A''R7, OH, OA''R7, NO2, NH2, NHA''R7, N(A''R7)(A'''R7), NHCOA''R7, NHCOOA''R7, NHCONH2, NHCONHA''R7, NHCON(A''R7)(A'''R7), Hal, COOH, COOA''R7, CONH2, CONHA''R7, CON(A''R7)(A'''R7),
quado
R7significa H, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NCOA, NCOOA, OH o OA, R8significa A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, R9significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, quadalquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, quadpudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH, por NMe, por NEt y/o por grupos -CH=CH-, quadpudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl y/o pudiendo estar reemplazado 1 átomo de H por R7, Ysignifica alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NR9 y/o quadpudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
A, A' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono,
quadpudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NR9 y/o quadpudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl, o quadsignifican arilo o Het,
A y A' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomo de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH, por NR9, por NCOR9 o por NCOOR9,
A'', A''' respectivamente, de manera independiente entre sí, están ausentes o significan
quadalquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono o cicloalquileno con 3 hasta 7 átomos de carbono, quadpudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NR9 y/o quadpudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
A'' y A''' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH, por NR9, por NCOR9 o por NCOOR9,
arilo significa fenilo, naftilo, flúorenilo o bifenilo no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por R11, por OR10, por N(R10)2, por NO2, por CN, por COOR10, por CON(R10)2, por NR10COR10, por NR10CON(R10)2, por NR10SO2A, por COR10, por SO2N(R10)2, por S(O)mR11,
R10significa H o alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, R11significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, Hetsignifica un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 a 2 átomos de N, de O y/o de S, que puede no estar substituido o que puede estar substituido una o dos veces por oxígeno de tipo carbonilo, por Hal, por R11, por OR10, por N(R10)2, por NO2, por CN, por COOR10, por CON(R10)2, por NR10COR10, por NR10CON(R10)2, por NR10SO2R11, por COR10, SO2NR10 y/o por S(O)mR11, Halsignifica F, Cl, Br o I, msignifica 0, 1 o 2,
así como sus derivados, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
Las 1-benzoiltetrahidropiridazinas han sido descritas como ligandos del receptor de progesterona por ejemplo en la publicación J. Med. Chem. 38, 4878 (1995).
Se conocen otras arilalcanoilpiridazinas por ejemplo por las publicaciones EP 0 922 036, EP 1 124 809 o WO 01/04099.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con valiosas propiedades, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales y sus solvatos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad.
Los compuestos de la fórmula I muestran una inhibición...
1. Compuestos de la fórmula I
en la que
vocalinvisibletextoinvisible
R1, R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, OR8, -SR8, -SOR8, -SO2R8 o Hal,
R1 y R2 significan conjuntamente también -OCH2O- o -OCH2CH2O-,
R3significa H, A''R7, COA''R7, COOA''R7, CONH2, CONHA''R7, CON(A''R7)(A'''R7), CONR10Het, NH2, NHA''R7, N(A''R7)(A'''R7), NCOA''R7 o NCOOA''R7, Bsignifica fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por R4, por R5 y/o por R6, Xsignifica alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono, quadpudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NA''R7, quadpudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
R4, R5, R6 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A''R7, OH, OA''R7, NO2, NH2, NHA''R7, N(A''R7)(A'''R7), NHCOA''R7, NHCOOA''R7, NHCONH2, NHCONHA''R7, NHCON(A''R7)(A'''R7), Hal, COOH, COOA''R7, CONH2, CONHA''R7, CON(A''R7)(A'''R7),
quado
R7significa H, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NCOA, NCOOA, OH o OA, R8significa A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, R9significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, quadpudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH, por NMe, por NEt y/o por grupos -CH=CH-, quadpudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl y/o pudiendo estar reemplazado 1 átomo de H por R7, Ysignifica alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NR9 y/o quadpudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
A, A' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono,
quadpudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NR9 y/o quadpudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl, o quadsignifican arilo o Het,
A y A' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomo de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH, por NR9, por NCOR9 o por NCOOR9,
A'', A''' respectivamente, de manera independiente entre sí, están ausentes o significan,
quadalquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono o cicloalquileno con 3 hasta 7 átomos de carbono, quadpudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NR9 y/o quadpudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
A'' y A''' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH, por NR9, por NCOR9 o por NCOOR9,
arilo significa fenilo, naftilo, flúorenilo o bifenilo no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por R11, por OR10, por N(R10)2, por NO2, por CN, por COOR10, por CON(R10)2, por NR10COR10, por NR10CON(R10)2, por NR10SO2A, por COR10, por SO2N(R10)2, por S(O)mR11,
R10significa H o alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, R11significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, Hetsignifica un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 a 2 átomos de N, de O y/o de S, que puede no estar substituido o que puede estar substituido una o dos veces por oxígeno de tipo carbonilo, por Hal, por R11, por OR10, por N(R10)2, por NO2, por CN, por COOR10, por CON(R10)2, por NR10COR10, por NR10CON(R10)2, por NR10SO2R11, por COR10, SO2NR10 y/o por S(O)mR11, Halsignifica F, Cl, Br o I, msignifica 0, 1 o 2,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R1, R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alcoxi con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R1, R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, metoxi, etoxi, benciloxi, propoxi, isopropoxi, diflúormetoxi, F, Cl, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R1, R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi o F,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en los que
R1significa 4-metoxi, R2significa 3-etoxi o 3-propoxi,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1a 5, en los que
R3significa H, A''R7, COA''R7, CON(A''R7)(A'''R7) o CO-NR10-Het,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en los que
Xsignifica metileno, etileno, propileno o butileno,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en los que
Bsignifica fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por OH, por OA, por NO2, por NH2, por NAA', por
quado por
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en los que
Bsignifica fenilo no substituido o substituido una vez por OR10, por NO2 o por
quado significa piridilo o piridil-N-óxido no substituido,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
10. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, en los que
R1, R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alcoxi con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono,
Xsignifica metileno, etileno, propileno o butileno, R3significa H, A''R7, COA''R7, CON(A''R7)(A'''R7) o CO-NR10-Het,
A'', A''' respectivamente, de manera independiente entre sí, están ausentes o significan alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 por NH o por NR9,
A'', A''' significa conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 por NH o por NR9,
Bsignifica fenilo no substituido o substituido una vez por OR10, por NO2, por
quadpor NH2 o por NHCOOA''R7 o significa piridilo o piridil-N-óxido no substituido, R7significa H, COOH, NHA o NAA', R9significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, R10significa H o alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
A, A' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados de 1 a 6 átomos de H por F y/o por Cl,
Hetsignifica un heterociclo con un núcleo, saturado, con 1 hasta 2 átomos de N, que puede estar substituido una o dos veces por alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
11. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, en los que
R1, R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alcoxi con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono,
Xsignifica metileno, etileno, propileno o butileno, R3significa H, A''R7, COA''R7, CON(A''R7)(A'''R7) o CO-NR10-Het,
A'', A''' respectivamente, de manera independiente entre sí, están ausentes o significan alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 por NH o por NR9,
A'', A''' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 por NH o por NR9,
Bsignifica fenilo no substituido o substituido una vez por OR10, por NO2, por
quadpor NH2 o por NHCOOA''R7 o significa piridilo o piridil-N-óxido no substituido, R7significa H, COOH, NHA o NAA', R9significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, R10significa H o alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
A, A' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
Hetsignifica un heterociclo con un núcleo, saturado, con 1 hasta 2 átomos de N, que puede estar substituido una o dos veces por alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
12. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, del grupo formado por
a) la O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-metoxi-benzaldehído,
b) la O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del benzaldehído,
c) la O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-hidroxi-benzaldehído,
d) la O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del piridin-4-carbaldehído,
e) la O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 1-oxi-piridin-4-carbaldehído,
f) la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-metoxi-benzaldehído,
g) la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del benzaldehído,
h) la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del piridin-4-carbaldehído,
i) la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 1-oxi-piridin-4-carbaldehído,
j) la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-nitro-benzaldehído,
k) la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-amino-benzaldehído,
l) la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-terc.-butilo-xicarbonil-amino-benzaldehído,
m) el nitrilo del ácido 2-{[4-({2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimi-no}-metil)-fenil]-hidrazono}-malónico,
n) el nitrilo del ácido 2-{[3-({2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimi-no}-metil)-fenil]-hidrazono}-malónico,
o) el nitrilo del ácido 2-{[4-({2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxi-imino}-metil)-fenil]-hidrazono}-malónico,
p) el ácido {2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimino}-2-fenil-acético,
q) la 2-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimino}-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-2-fenil-acetamida,
r) la 2-(O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima de la 1-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenil-etano-1,2-diona,
s) la N-(2-metilamino-etil)-2-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimi-no}-2-fenil-acetamida,
t) el nitrilo del ácido 2-{[4-({2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]- 2-oxo-etoxiimi-no}-metil)-fenil]-hidrazono}-2-(1H-tetrazol-5-il)acético,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
13. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 como inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
14. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I así como sus sales y solvatos, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
en la que
quadX, R1 y R2 tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
en la que
R3 y B tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste está protegido,
y a continuación, en caso dado, se disocia un grupo protector,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
en la que
R1 y R2 tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
en la que
Lsignifica Cl, Br, I o significa un grupo OH libre o funcionalmente modificado reactivo,
y R3, X y B tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste está protegido,
y a continuación se disocia, en caso dado, un grupo protector,
o
c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI
en la que
X, R1 y R2 tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1 y
Lsignifica Cl, Br, I o significa un grupo OH libre o funcionalmente modificado, reactivo,
con un compuesto de la fórmula VII
en la que
R3 y B tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste está protegido,
y a continuación se disocia, en caso dado, un grupo protector,
o
d) en un compuesto de la fórmula I, uno o varios restos R1, R2, R3 y/o B se transforman en uno o en varios restos diferentes R1, R2, R3 y/o B, por
i)disociación de un éter o de un éster, ii)alquilación o acilación de una función OH, iii)alquilación por reducción de un grupo amino, iv)reacción de un grupo amino con malodinitrilo, v)transformación de un grupo ciano en un grupo tetrazol,
y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula I en una de sus sales por medio de tratamiento con un ácido.
15. Medicamento, que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
16. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o de sus sales o de sus solvatos, fisiológicamente aceptables, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente, que sufra una enfermedad inducida por la isozima PDE IV en su papel en la regulación de la activación y la desgranulación de los eosinófilos humanos o que sufra de un padecimiento de este tipo.
17. Empleo según la reivindicación 16 de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o de sus sales o solvatos, fisiológicamente aceptables, para la fabricación de un medicamento destinado a la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerativa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
18. Empleo según la reivindicación 16 o 17 de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 12 para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de una o varias enfermedades, trastornos y padecimientos patológicos del grupo siguiente:
el asma de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o el asma elegido entre el grupo que comprende el asma atópico, el asma no atópico, el asma alérgico, el asma atópico inducido por IgE, el asma bronquial, el asma esencial, el asma primario, el asma endógeno provocado por trastornos patofisiológicos, el asma exógeno provocado por factores medioambientales, el asma esencial de origen no conocido o no aparente, el asma no atópico, el asma bronquítico, el asma enfisematoso, el asma inducido por el estrés, el asma profesional, el asma infectoalérgico provocado por bacterias, por hongos, por protozoos o por virus, el asma no alérgico, el asma incipiente, el síndrome del infante jadeante "wheezy infant syndrome"; la broncoconstricción crónica o aguda, la bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias menores, y el enfisema;
las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria elegido entre el grupo que comprende el asma; la neumoconiosis, la neumonía eosinófila; la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); la bronquitis crónica inclusiva COPD, el enfisema pulmonar o la disnea asociada con la misma; la COPD caracterizada por una obstrucción progresiva, irreversible, de las vías respiratorias, el shock pulmonar (adult respiratory distress síndrome, ARDS) así como un acentuación de la hipersensibilidad de las vías respiratorias como consecuencia de la terapia con otros medicamentos;
la neumoconiosis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis; o la neumoconiosis elegida entre el grupo que comprende la aluminosis o la neumoconiosis del aluminio; la antracosis(-asma); la asbestosis o la neumoconiosis del asbesto, la calicosis o la neumoconiosis de la ca, la ptilosis provocada por la inhalación del polvo de las plumas de avestruz, la siderosis provocada por la inhalación de partículas de hierro, la silicosis o la neumoconiosis producida por los minerales, la bisinosis o la neumoconiosis producida por el polvo del algodón así como la neumoconiosis del talco;
la bronquitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis o la bronquitis elegida entre el grupo que comprende la bronquitis aguda; la bronquitis laringotraqueal aguda, la bronquitis generada por los cacahuetes, la bronquitis catarral, la bronquitis cruposa, la bronquitis sin expectoración, la bronquitis asmática infecciosa; la bronquitis con expectoración, la bronquitis producida por estafilococos o por estreptococos; así como la bronquitis vesicular;
la bronquiectasia de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la bronquiectasia elegida entre el grupo que comprende la bronquiectasia cilíndrica, la bronquiectasia sacular, la bronquiectasia fusiforme, la dilatación de los bronquiolos, la bronquiectasia cística, la bronquiectasia sin expectoración, así como la bronquiectasia folicular;
la rinitis alérgica estacional, la rinitis alérgica perenne, o la sinusitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la sinusitis elegida entre el grupo que comprende la sinusitis purulenta o non purulenta, la sinusitis aguda o crónica, etmoiditis, la inflamación de los senos frontales, la inflamación de los senos maxilares o la esfenoiditis;
la artritis reumatoide de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la artritis reumatoide elegida entre el grupo que comprende la artritis aguda, la artritis gotosa aguda, la poliartritis crónica primaria, la osteoartritis, la artritis infecciosa, la artritis de Lyme, la artritis progresiva, la artritis psoriática, así como la espondiloartritis;
la gota, así la fiebre asociada con una inflamación y, respectivamente, el dolor asociado con una inflamación;
un trastorno patológico relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un trastorno patológico relacionado con los eosinófilos elegido entre el grupo que comprende la eosinofilia, la eosinofilia por infiltración pulmonar, el síndrome de Loffier, la neumonía eosinofofílica crónica, la eosinofilia pulmonar tropical, la aspergillosis broncopneumónica, el aspergilloma, el granuloma eosinófilo, la angiitis granulomatosa alérgica o, respectivamente, el síndrome de Churg-Strauss, la poliarteritis nodosa (PAN), así como la Vasculitis necroticans sistémica;
la dermatitis atópica, la dermatitis alérgica, o el eczema alérgico o atópico;
la urticaria de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la urticaria elegida entre el grupo que comprende la urticaria inmunodependiente, la urticaria complemento-dependiente, la urticaria inducida por los materiales generadores de urticaria, la urticaria inducida por irritación física, la urticaria inducida por el estrés, la urticaria idiopática, la urticaria aguda, la urticaria crónica, el edema angioneurótico, la urticaria colinérgica, la urticaria del frío en su forma dominante autosómica o en su forma adquirida, la urticaria por contacto, la urticaria gigante, así como la urticaria papulosa;
la conjuntivitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la conjuntivitis elegida entre el grupo que comprende la conjuntivitis actínica, la conjuntivitis catarral aguda, la conjuntivitis contagiosa aguda, la conjuntivitis alérgica, la conjuntivitis atópica, la conjuntivitis catarral crónica, la conjuntivitis purulenta así como la conjuntivitis primaveral;
la uveítis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la uveítis elegida entre el grupo que comprende la inflamación de toda la úvea o de una parte de la misma, la uveítis anterior, la iritis, la ciclitos, la iridociclitis, la uveítis granulomatosa, la uveítis no granulomatosa, la uveítis facoantígena, la uveítis posterior, la coroiditis así como la coriorretinitis;
la psoriasis;
la esclerosis múltiple de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la esclerosis múltiple elegida entre el grupo que comprende la esclerosis múltiple progresiva primaria así como la esclerosis múltiple con desarrollo y con tendencia a la remisión en forma de brotes;
les enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o une enfermedad autoinmune/inflamatoria elegida entre el grupo que comprende los trastornos autoinmunohematológicos, la anemia hemolítica, la anemia aplástica, la anemia no regenerativa, la púrpura trombocitopénica idiopática, el lupus sistémico eritematoso; la policondritis, la esclerodermia; la granulomatosis de Wegner, la fotopatía, la hepatitis activa crónica; la Myasthénia gravis, el síndrome de Stevens-Johnson, la esprue idiopática, les enfermedades autoinmunes del colon irritado, la colitis ulcerosa, el Morbus Crohn, la oftalmopatía endocrina, la enfermedad de Basedow, la sarcoidosis, la alveolitos, la neumonitis crónica con hipersensibilidad, la cirrosis biliar primaria, el diabetes por carencia de insulina o el Diabetes mellitus de tipo 1, la uveítis anterior, la uveítis granulomatosa o posterior, la queratoconjuntivitis seca, la queratoconjuntivitis epidémica, la fibrosis pulmonar intersticial (difusa), la cirrosis pulmonar, la mucovicidiosis, la artritis psoriática, la glomerulonefritis con y sin nefrosis, la glomerulonefritis aguda, la nefrosis idiopática, la nefropatía con variación mínima,
las enfermedades de la piel inflamatorias/ hiperproliferantes, el psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis por contacto, la dermatitis por contacto alérgica, el pénfigo familiar benigno, el pénfigo eritematoso, el pénfigo foliáceo así como el pénfigo vulgar;
la profilaxis de un rechazo de transplante extraño tras operación de transplante de un órgano;
colon irritado (inflammatory bowel disease, IBD) de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o afección de colon irritado elegida entre el grupo que comprende la colitis ulcerativa (UC), la colitis colagenosa, la colitis poliposa, la colitis transmural, así como el Morbus Crohn (CD);
un shock séptico de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un shock séptico elegido entre el grupo que comprende una insuficiencia renal, la insuficiencia renal aguda; el caquexia; el caquexia palúdica, el caquexia hipofisaria, el caquexia urémica, el caquexia cardiaca, el caquexia suprarrenal o bien la enfermedad de Addison ; el caquexia carcinomatosa, así como la caquexia debida a una infección producida por el virus de la inmunodeficiencia humano (Human Immunodeficiency Virus) (VIH);
la lesión hepática;
la hipertensión pulmonar así como la hipertensión pulmonar inducida por una anoxemia;
las enfermedades producidas por anostosis, la osteoporosis primaria y la osteoporosis secundaria;
los trastornos patológicos del sistema nervioso central de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un trastorno patológico del sistema nervioso central elegido entre el grupo que comprende una depresión, el Morbus Parkinson, los trastornos del aprendizaje y de la memoria, la discinesia tardía, la drogodependencia; la demencia arteriosclerótica, así como la demencia como síntoma que acompaña a la corea de Huntington, el Morbus Wilson, la parálisis agitante así como las atrofias del tálamo;
las infecciones, de manera especial las infecciones víricas, cuyos virus aumenten la del TNF-a en su huésped o cuyos virus sean sensibles frente a una regulación al alza del TNF-a en su huésped de tal manera, que quede impedida su replicación o que queden impedidas otras actividades importantes, entre los que se encuentran los virus elegidos entre el grupo que comprende el HIV-1, el HIV-2 y el HIV-3 ; el citomegalovirus CMV; la gripe; los adenovirus y los virus del herpes, entre los que se encuentra el Herpes zóster y el Herpes simplex;
las infecciones producidas por levaduras y por hongos, cuyas levaduras y cuyos hongos sean sensibles frente a una regulación al alza por el TNF-a o que extingan una producción del TNF-a en su huésped, por ejemplo una meningitis fúngica, de manera especial en el caso de la administración con otras medicamentos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas producidas por levaduras o por hongo, entre las que se encuentran las polimicinas, por ejemplo la Polymicin B, los imidazoles, por ejemplo el Clotrimazol, el Econazol, el Miconazol y el Ketoconazol, los triazoles, por ejemplo el Fluconazol y el Itranazol, así como las anfotericinas, por ejemplo la Amphotericin B y la Amphotericin B liposómica, lo cual, sin embargo, no representa cualquier tipo de limitación;
la lesión por isquemia-reperfusión; la diabetes autoinmune; la autoinmunidad de la retina, la leucemia linfocítica crónica, las infecciones por VIH, el lupus eritematoso, las enfermedades renales y de las vías urinarias, los trastornos patológicos urogenitales y gastrointestinales, así como las enfermedades de la próstata.
19. Empleo según la reivindicación 16, 17 o 18 de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de (1) las enfermedades y de los padecimientos inflamatorios con inclusión de la inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, intestino irritable, colitis ulcerativa, glomerulonefritis crónica, dermatitis así como Morbus Crohn, (2) de las enfermedades y de los padecimientos de las vías respiratorias, con inclusión del asma, del pulmón en estado de schock, la pulmonitis crónica, la bronquitis, las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas crónicas así como la silicosis, (3) de las enfermedades y de los padecimientos infecciosos con inclusión de la sepsis, el schock séptico, el schock endotóxico, la sepsis gram-negativa, el síndrome de schock tóxico, la fiebre o bien la mialgia producidas por infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, así como la gripe; (4) de las enfermedades y de los padecimientos inmunes con inclusión de la diabetes autoinmune, el Lupus sistémico de eritematosis, la reacción GvH, el rechazo de transplantes foráneos, la esclerosis múltiple, la psoriasis y la rinitis alérgica, así como (5) de otras enfermedades y padecimientos con inclusión de enfermedades de la resorción ósea, lesiones producidas por reperfusión, la caquexia secundaria debida a infección o malignidad, la caquexia secundaria debida al SIDA, la infección con el virus de la inmuno deficiencia humana (HIV) o el complejo relacionado con el SIDA (ARC), la formación de queloide, la formación de tejido cicatrizal, la Diabetes mellitus de tipo 1 así como la leucemia.
20. Empleo según la reivindicación 16 de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades de miocardio.
21. Empleo según la reivindicación 20 de un compuesto de la fórmula I según la reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de miocardio, presentando estas enfermedades de miocardio propiedades inflamatorias e inmunológicas.
22. Empleo según la reivindicación 16 de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades del corazón coronarias, isquemias de miocardio/deterioros por reperfusión reversibles o irreversibles, fracasos del corazón agudos o crónicos y restenosis, entre las cuales se encuentran la restenosis en-endoprótesis y la restenosis de endoprótesis-en-endoprótesis.
23. Combinación de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 junto con uno o varios miembros del grupo siguiente:
(a)los inhibidores de la biosíntesis del leucotrieno: 5-lipoxigenasa (5-LO)-inhibidores y antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) del grupo constituido por Zileuton, ABT-761, Fenleuton, Tepoxalin, Abbott-79175, Abbott-85761, tiofen-2-alquilsulfonamidas N-(5-substituidas), 2,6-di-terc.-butilfenolhidrazona, la clase de los metoxitetrahidropiranos, entre los cuales se encuentran Zeneca ZD-2138, el compuesto SB-210661 y la clase a la que pertenecen, la clase de los compuestos de 2-cianonaftalina substituidos por piridinilo, entre los cuales se encuentra el L 739,010, la clase de los compuestos de 2-cianoquinolina, entre los cuales se encuentra el L-746,530, la de los compuestos de indol y de quinolina, entre los cuales se encuentran MK-591, MK-886 y BAY x 1005; (b)los antagonistas del receptor para los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 del grupo de la clase de los compuestos de fenotiazin-3-ona, entre los cuales se encuentra el L-651,392, de la clase de los compuestos de amidino, entre los cuales se encuentra el CGS-25019c, la clase de las benzoxaolamina, entre las cuales se encuentra el Ontazolast, de la clase de las bencenocarboxiimidoamidas, entre las cuales se encuentra la BIIL 284/260, así como de la clase de los compuestos a las que pertenecen el Zafirlukast, el Ablukast, el Montelukast, el Pranlukast, el Verlukast (MK-679), el RG-12525, el Ro-245913, el Iralukast (CGP 45715A) y el BAY x 7195; (c)los inhibidores de la PDE IV; (d)los inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); o los antagonistas de la proteína que activa a la 5-lipoxigenasa (FLAP); (e)los inhibidores dobles de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y los antagonistas del factor activador de los trombocitos (platelet activating factor PAF); (f)los antagonistas de leucotrieno (LTRAs) entre los cuales se encuentran los antagonistas de LTB4, de LTC4, de LTD4 y de LTE4; (g)los antagonistas de los receptores H1 antihistamínicos, entre los cuales se encuentran el Cetirizin, el Loratadin, el Desloratadin, el Fexofenadin, el Astemizol, el Azelastin y la Chlorpheniramin; (h)los antagonistas de los receptores H2 gastroprotectores; (i)los simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas del adrenoreceptor a1 y a2, administrados por vía oral o por vía tópica para reducir la hinchazón de la mucosa, entre los cuales se encuentran la propilhexedrina, la fenilefrina, la fenilpropanolamina, la pseudoefedrina, el hidrocloruro de nafazolina, el hidrocloruro de oximetazolina, el hidrocloruro de tetrahidrozolina, el hidrocloruro de xilometazolina así como el hidrocloruro de etilnorepinefrina; (j)uno o varios agonistas de los adrenoreceptores a1 y a2 como se ha enumerado precedentemente en (i) en combinación con uno o varios inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) como se ha enumerado precedentemente en (a); (k)los anticolinérgicos, entre los cuales se encuentran el bromuro de Ipratropium, el bromuro de Tiotropium, el bromuro de Oxitropium, la Pirenzepin así como la Telenzepin; (l)los agonistas del adrenoreceptor ß1 hasta ß4, entre los cuales se encuentran el Metaproterenol, el Isoproterenol, la Isoprenalin, el Albuterol, el Salbutamol, el Formoterol, el Salmeterol, la Terbutalin, la Orciprenalin, el mesilato de Bitolterol y el Pirbuterol; (m)la teofilina y la aminofilina; (n)el cromoglicato de sodio; (o)los antagonistas del receptor de la muscarina (M1, M2 y M3); (p)los inhibidores de COX-1 (NSAIDs) así como el óxido de nitrógeno-NSAIDs; (q)los inhibidores selectivos de COX-2, el Rofecoxib; (r)los miméticos del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-1); (s)Ciclesonid; (t)los glucocorticoides de inhalación con efectos secundarios sistémicos disminuidos, entre los cuales se encuentra la Prednison, la Prednisolon, el Flunisolid, el Triamcinolonacetonid, el dipropionato de Beclomethason, el Budesonid, el propionato de Fluticason así como el furoato de Mometason; (u)los inhibidores de triptasa; (v)los antagonistas del factor de activación de los leucocitos (PAF); (w)los anticuerpos monoclonales contra cuerpos inflamatorios endógenos; (x)IPL 576; (y)agentes del factor de necrosis antitumoral (TNFa), entre los cuales se encuentra el Etanercept, el Infliximab y el D2E7; (z)DMARDs, del grupo Leflunomid; (aa)los péptidos TCR; (bb)los inhibidores del enzima transformador de la interleuquina (interleukin converting enzyme, ICE); (cc)los inhibidores de IMPDH; (dd)los inhibidores de la adhesión molecular, entre los cuales se encuentran los antagonistas de VLA-4; (ee)la Kathepsine; (ff)los inhibidores de MAP-cinasa; (gg)los inhibidores de la glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa; (hh)los antagonistas de los receptores B1 y B2 de la quinina; (ii)el oro en forma de grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; (jj)los inmunosupresores, por ejemplo la Cyclosporin, la Azathioprin y el Methotrexat; (kk)agentes contra la gota, por ejemplo la colquizina; (ll)los inhibidores de la xantinoxidasa, por ejemplo el Allopurinol; (mm)los uricosúricos, por ejemplo el Probenecid, la Sulfinpirazon y la Benzbromaron; (nn)los antineoplásticos, de manera especial los medicamentos antimitóticos, entre los cuales se encuentran los alcaloides de tipo Vinca tal como la vinblastina y la vincristina; (oo)los agentes para favorecer la secreción de la hormona del crecimiento; (pp)los inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMPs), es decir la estromelisina, las colagenasas y las gelatinasas así como las agrecanasas, especialmente la colagenasa-1 (MMP-1), la colagenasa-2 (MMP-8), la colagenasa-3 (MMP-13), la estromelisina-1 (MMP-3), la estromelisina-2 (MMP-10) y la estromelisina-3 (MMP-11); (qq)el "factor de crecimiento transformante -transforming growth factor-" (TGFß); (rr)el "factor de crecimiento derivado de los leucocitos -platelet-derived growth factor-" (PDGF); (ss)el factor de crecimiento de los fibroblastos, por ejemplo el "factor básico de crecimiento del fibroblasto -basic fibroblast growth factor-" (bFGF); (tt)el "factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos -granulocyte macrophage colony stimulating factor-" (GM-CSF); (uu)la capsaicina; (vv)los antagonistas del receptor NK1 y NK3 de la taquiquinina del grupo constituido por NKP-608C; SB233412 (Talnetant) y D-4418; (ww)los inhibidores de la elastasa del grupo constituido por UT-77 y ZD-0892;
así como
(xx)los agonistas del receptor de A2a de adenosina.
24. Medicamento con, al menos, un compuesto de la fórmula I, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, al menos, otro principio activo para medicamentos.
25. Estuche (kit), constituido por envases individuales de
(a) una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o de sus derivados, de sus sales y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
(b) una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos.