APÓSITO PARA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS COMPROMETIDAS.

La presente invención se refiere a un producto sanitario bioactivo,

que es un apósito, caracterizado porque comprende al menos una capa interna compuesta de un hidrogel y una capa externa compuesta de un poliuretano biodegradable y bioadsorbible, estando la capa interna impregnada con un péptido N-terminal de 20 aminoácidos de proadrenomedulina y la capa externa con nanopartículas de bemiparina encapsulada en un polímero o un copolimero biodegradables. Con esta composición se consigue la dosificación secuencial y controlada de los componentes activos. Asimismo, otro objeto de la presente invención es un método de preparación del apósito bicapa y el uso del mismo en medicina, estando especialmente diseñado para tratar y favorecer la cicatrización heridas, como son las heridas comprometidas y las úlceras, especialmente en pacientes con diabetes y con reducido riego sanguíneo.

Campo de la Invención El área donde se engloba la presente invención es el sector químico-farmacéutico, ya que se trata de un dispositivo o material susceptible de ser utilizado en el campo medico que facilita y mejora la cicatrización de heridas comprometidas.

Antecedentes de la Invención La cicatrización de heridas supone un equilibrio entre la actividad inflamatoria y vascular del tejido conjuntivo y de las células epiteliales. Las heridas cutáneas cicatrizan mediante dos procesos distintos: epitelización y contracción. Con el uso de apósitos se pretende favorecer el proceso de epitelización frente al de contracción. La cicatrización es más rápida en un ambiente húmedo y se utilizan apósitos para absorber el exceso de líquido o retenerlo en una herida que de otro modo estaria seca, a fin de lograr un "ambiente húmedo en la herida~. Las lesiones cutáneas producidas por insuficiencia vascular afectan a un gran número de personas y suponen un alto coste para el sistema de salud en las sociedades desarrolladas (Jiménez y Jiménez, 2004) .

Las técnicas de cicatrización convencionales como la sutura, cauterización o el empleo de grapas presentan varias desventajas como el dolor y la necesidad de tenerlas que retirar tras la regeneración del tejido. Sin embargo, el uso de otros materiales sanitarios como son los apósitos tiene la ventaja de no ser dolorosos para el paciente, se adhiere a la piel fácilmente, su utilización es fácil y simple y no necesita ser retirado. Para que el apósito cumpla esta serie de ventajas debe de ser biodegradable, biocompatible (va a estar en contacto directo con la herida por lo que no puede presentar toxicidad) , bioabsorbible y presentar una cierta estabilidad (buenas propiedades mecánicas) para que pueda ser efectivo en el proceso de cicatrización de la herida.

En la actualídad, la mayoría de los productos que se comercializan para la cicatrización de heridas comprometidas son sistemas inyectables que se administran en la propia lesión y/o sus alrededores, como se describe en las solicitudes de patente W003f053458A1, WO 20111002249 o en Zhang et al. (2011) . Otros sistemas se constituyen in situ en la zona a regenerar (WQ 2011 /028031) , aunque el inconveniente de este proceso es que no se pueden controlar las propiedades mecánicas finales del sistema. En la solicitud de patente W02010/120757 se describe un material o sistema unicapa tridimensional (scaffold) que está fonnado en base a un polisacárido fotocurado (quitosano) que contiene como molécula bioactiva una proteína, que es la gelatina.

Otro ejemplo de sistema unicapa es el uso de una matriz de COlágeno para la cicatrización de heridas originadas por quemaduras, descrito por Van Zuijen. Se han utilizado matrices de COlágeno e hialuronato sódico entrecruzadas con carbodiimida como sistema unicapa para regeneración tisular, por presentar una buena porosidad que permite albergar moléculas activas como factores de crecimiento. El hialuronato sódico es un glucosaminoglicano fonnado por unidades repetitivas de ácido D-glucurónico y, B-1 , 3-N-acetil-D-glucosamina-, B1, 4. Es el componente principal del fluido sinovial, del tejido cartilaginoso y del humor vitreo. Presenta la propiedad de retener grandes cantidades de agua y de adoptar una conformación extendida en disolución (Mao et al., 2003; CoIlins y Birkinshaw, 2008; Picard et al., 2009; y Vandemooft et al., 2009) .

Existen muy pocos sistemas bicapa o multicapa para liberar fármacos, y los que existen se han utilizado en implantes o recubrimientos dentales (solicitud de patente US2011/0038921 A1) , pero no para el tratamiento de heridas.

Algunos de los compuestos que se conocen para favorecer la cicatrización de heridas y úlceras son el péptido Nterminal de 20 aminoácidos de la proadrenomedulina (PAMP; Bergmann et al. 2008) , que tiene propiedades angiogénicas, re-epitalizantes y antimicrobianas; y la bemiparina (heparina de bajo peso molecular; MartinezGonzález y Rodríguez, 2010; Rullán et al., 2008) , que es un polisacárido sulfonado perteneciente a la familia de los glicosaminoglicanos que actúa como modulador trombótico y/o reestenótico y además es capaz de fonnar complejos activos con faclores de crecimiento (FGF y VEGF entre otros) , incrementando la actividad biológica de dichos factores (Capila y Linhardt, 2002) .

El uso de nanopartículas como sistemas portadores de fármacos ha sido muy utilizado en las últimas décadas por ser un sistema eficiente de encapsuladón, liberación de fánnacos y de fácil administración como sistema inyectable en pacientes (Ríos, 2003; l assalle y Ferreira, 2007; y Mundargi et al., 2008) . El uso de polímeros biodegradables derivados de los ácidos láctico Y glic6lico, conocidos como PLGA y sus derivados está muy extendido por ser un material ejemplar por sus propiedades biodegradables, biocompatibles y poder encapsular eficientemente una gran variedad de moléculas (proteínas, péptidos, genes, vacunas, antígenos, factores de crecimientos, etc. (Capila, l., and R. J. Linhardl. 2002. Heparin-Protein Interactions. Angewandte Chemie Infernational Edition 41 (3) :390-412) . Las matrices en base a EUDRAGIT (Ceballos et al., 2005; Dillen et la., 2006; y Moustafine et al., 2006) son bastante atractivas en la empresa fannacéutica debido a su alta estabilidad

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química, buena compactabi lidad y disponibilidad de una gran variabilidad de productos en el mercado que presentan distintas propiedades químicas. Numerosos trabajos se han publicado de nanopar1iculas preparadas con PLGA y EUDRAGIT para encapsular heparina, con objeto de mejorar la estabilidad de dicho fármaco en el organismo (Jiao el al., 2002; Hoffart el al., 2003; Chung el al., 2006; y Hoffart el al., 2006) .

Actualmente, no se han descrito apósitos que incluyan PAMP en su estructura y lo liberen en procesos de cicatrización, ni materiales compuestos que liberen conjuntamente heparina con otros componentes activos, de forma secuencial y controlada.

Con el sistema que aquí se describe se ha conseguido la dosificación secuencial y controlada de ambos componentes activos (PAMP y heparina) , permitiendo así la revascularización y cicatrización de heridas comprometidas, especialmente en pacientes con diabetes y con reducido riego sanguíneo. Asi, en este trabajo se propone un producto sanitario, que es un apósito (una gasa, una tirita ... ) , para su uso en regeneración de heridas comprometidas en piel, entendiéndose por herida comprometida aquella que presenta una cicatrización comprometida, que hace referencia a una cicatrización anómala, es decir, cicatrización que puede verse afectada (generalmente retrasada) por una patología como pueda ser la diabetes o los procesos isquémicos. El apósito está constituido por al menos dos capas bio-funcionalizadas capaces de mejorar la cicatrización de heridas y ulceras, especialmente en los casos en que el proceso está dificultado como sucede en pacientes diabéticos, con reducido riego sanguineo y personas de la tercera edad. Para ello, se prepararon materiales compuestos poliméricos biodegradables y reabsorbibles capaces de ejercer como soporte y de liberar controladamente los componentes activos.

Descripción general de la Invención La presente invención está dirigida a un producto sanitario bioactivo, que es un apósito, caracterizado porque comprende al menos:

una capa intema compuesta de un hidrogel constituido por una combinación de hialuronato sódico y

gelatina, y estando entrecruzado (estabilizada) con al menos un agente entrecruzante, y

una capa extema compuesta de un copolimero de bloque tipo (A, , 8m) . (CoDph que es poliuretano biodegradable y bioadsorbible,

estando la capa interna impregnada con un péptido N-terminal de 20 aminoácidos de proadrenomedu lina (PAMP) , y la capa extema con nanopartículas de bemiparina encapsulada en un polímero o un copolímero biodegradables.

Este apósito multicapa es biooegradable, bioadsorbible y biocompatible, presentando unas propiedades mecánicas óptimas para la liberación secuencial y dosificada de los compuestos bioactivos que incorpora, siendo así de gran utilidad para la revascularización y regeneración de heridas, siendo de especial ínterés en úlceras comprometidas en la piel. La dosificación de los componentes bioactivos (PAMP y nanopartículas conteniendo bimeparina) se produce de forma programada en el tiempo, de acuerdo con el comportamiento biodegradativo de cada una de las capas. Al configurarse de la forma descrita, el PAMP en la capa de hidrogel y la bemiparina sobre la capa de poliuretano, se favorece la cicatrización de la herida por un proceso de epitelización y no por contracción de la herida. Asimismo, es la... [Seguir leyendo]

1. Un apósito caracterizado porque oomprende al menos: una capa interna compuesta de un hidroger constituido por una combinación de hialuronalo sódico y

gelatina, y estando estabilizado con al menos un agente entrecruzante, y una capa externa compuesta de un copollmero de bloque lipo (A., Bm) . (G., Op) y que es poliuretano biodegradable y bioadsorbible,

estando la capa interna impregnada con un péptido N-terminal de 20 aminoácidos de proadrenornedulina, y la capa externa con nanopartlculas de bemiparina encapsulada en un pollmero o un coparlmero biodegradables.

2. Apósito según la reivindicación anterior, donde el agente entrecruzante es seleccionado dentro del grupo compuesto por genipina, tripolifosfato sódico. glicerol fosfato sódico y salicina.

3. Apósito según la reivindicación anterior, donde el agente entrecruzante es genipina.

4. Apósito segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde del agente entrecruzante está contenido en el hidrogel en una concentración comprendida entre 0, 5% y 10% en peso respecto a la mezcla polimérica, incluidos ambos limites.

5. Apósito segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el hidrogel está compuesto por un 60% en peso de gelatina y un 40% en peso de hiaJuronalo sódico sobre la masa polimérica del hidrogel.

6. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el hidrogel incorpora adicionalmente al menos un polimero seleccionado entre colágeno, quitosano y dextrano.

7. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el poliuretano tiene un peso molecular comprendido entre 3000 y 40000 Dallons, incluidos ambos limites.

8. Apósito según la reivindicación anterior, donde el poliuretano está constituido por un segmento blando AnBn. formado a partir de policaprolactona diol y plurónico 61 , un segmento rígido CoDp compuesto por un poli (éter de tetrametilengHcol) y un diisocianato de L..Jisina seleccionado dentro del grupo compuesto por metil, etil, propil, isopropil, butil e isobuti!.

9. Apósito segun la reivindicación anterior, donde el diisocianato de L-lisina es diisocianato de metil L-lisina.

10. Apósito segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el poliuretano es un copolimero de bloque tipo (AnBmMCoDp) y donde n y m están comprendidos entre 0.2 y 0.8, siendo m + n = 1 Y preferiblemente m=n=O.5, 0=2 y p=1.

. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a10, donde el poIiuretano es un copollmero de bloque del tipo (AnBn.MCoDp) y , X e y estando comprendidos entre 0.2 y 0.8, siendo x + y = 1 Y preferiblemente x=y=O.5.

12. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde cuando la bemiparina está encapsulada por un pollmero, éste es seleccionado dentro del grupo compuesto por PlGA, EUDRAGIT y QUITOSANO, y

cuando está encapsulada por un copolimero, éste es un copollmero de bloque anfifllico metacrilico formado por poli (metacrilato de metilo-b- (2- (metacriloiloxi) etil]trimetilamonio ..

13. Apósito segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde las nanopartlculas que encapsulan la bemiparina presentan un tamafio medio comprendidO entre 20 y 1000 nm, incluidos ambos limites.

14. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que incorpora una o más capas adicionales y/o uno o más agentes activos adicionales.

15. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es seleccionado dentro del grupo 55 compuesto por un una gasa, una venda y una tirita.

16. Un método de preparación del apósito descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende al menos las siguientes etapas: afiadir las nanopartículas de bemiparina a la capa de políuretano mediante impregnación con una dispersión acuosa de diChas nanopartlculas; hidratar la capa de hidrogel y depositar dicha capa sobre la capa de poliuretano previamente impregnada con las nanopartículas de bemiparina; ai'iadir el péptido N-terminal de 20 aminoácidos de proadrenomedulina a la capa de hidrogel mediante disolución acuosa; y

sellar el producto obtenido a partir de las dos capas.

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17. Método según la reivindicación anterior, donde la dispersión acuosa de nanoparticulas presenta un porcentaje en peso de dichas nanopartlculas comprendido entre 1% y 25% en masa respecto a la masa polimérica de poliuretano incluidos ambos límites, y la disolución acuosa Que contiene el péptido N-Ienninal de 20 aminoácidos de proadrenomedulina y Que se ai'iade al hidrogel presenta una ooncenlración de dicho péptido comprendida entre 1fmol hasta 1 mmo! péplidoldisco.

18. Método según la reivindicación anterior, donde el apósito se sella previa hidratación de ambas capas, añadiendo una cantidad de agua destilada comprendida entre 0.2 y 0.5 ml y poniendo a continuación en contacto dichas capas manteniendo 24h en almasfera saturada de vapor de agua.

19. Uso de una capa compuesta de un hidrogel constituido por una combinación de hialuronato sódico y gelatina, estando entreauzado (estabilizado) con al menos un agente entreauzanle, y que se encuentra impregnada con un péplido N-terminal de 20 aminoácidos de proadrenomedulina; y una segunda capa compuesta de un copolímero de bloque lipo (A..BmMc"Op) y que es poliuretano biodegradable y bioadsorbible que contiene nanoparticulas de bemipanna encapsulada en un poli mero o un copollmero biodegradables, tal cual se describen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un apósito para su uso en medicina.

20. Uso según la reinvidicación anterior, para el tratamiento y cicatrización de heridas y/o úlceras.

21. Un kit de recubrimiento de heridas y úlceras en la piel, que comprende el apósito descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.