ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-CD40 ANTAGONISTAS Y PROCEDIMIENTOS PARA SU USO.
Un anticuerpo monoclonal humano que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado en la superficie de una célula humana que expresa CD40,
estando dicho anticuerpo monoclonal exento de actividad agonista significativa, por el que, cuando dicho anticuerpo monoclonal se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula, se inhibe el crecimiento o la diferenciación de dicha célula, en el que dicho anticuerpo se selecciona del grupo constituido por:
a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;
b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en SEC ID Nº 10 ó SEC ID Nº 12;
c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en SEC ID Nº 10 ó SEC ID Nº 12; y
d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04037152US.
Solicitante: NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 4560 HORTON STREET,EMERYVILLE, CA 94608.
Inventor/es: CHEN, BAO-LU, LEE, SANG HOON, LONG,LI, LUQMAN,MOHAMMAD, YABANNAVAR,ASHA, ZAROR,ISABEL, LU,XIAOFENG, HURST,DEBORAH.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/20B
- A61K39/395C3
- C07K16/28R
Clasificación PCT:
- A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
Clasificación antigua:
- A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
Fragmento de la descripción:
Anticuerpos monoclonales anti-CD40 antagonistas y procedimientos para su uso.
Campo de la invención
La invención se refiere a anticuerpos humanos capaces de unirse a CD40, procedimientos para usar los anticuerpos y procedimientos para tratar enfermedades mediadas por la estimulación de señales CD40 en células que expresan CD40.
Antecedentes de la invención
Las células B desempeñan un papel importante durante la respuesta inmune normal in vivo. Un antígeno extraño se unirá a inmunoglobulinas de superficie en células B específicas, provocando una cadena de acontecimientos que incluyen la endocitosis, el procesamiento, la presentación de los péptidos procesados en moléculas del MHC de clase II y la regulación ascendente del antígeno B7 en la superficie de las células B. A continuación, una célula T específica se une a la célula B por vía del reconocimiento por el receptor de células T (TCR) del antígeno procesado presentado en la molécula del MHC de clase II. La estimulación a través del TCR activa la célula T e inicia la producción de citocinas de célula T. La interacción entre el antígeno CD28 en células T y el antígeno B7 en células B puede proporcionar una segunda señal que activa más la célula T. Cuando se reciben las señales mencionadas anteriormente, el ligando de CD40 (CD40L o CD154), que no se expresa en las restantes células T humanas, es regulado de manera ascendente en la superficie de la célula T. La unión del ligando de CD40 al antígeno CD40 en la superficie de la célula B estimula la célula B, causando la maduración de la célula B a una célula plasmática que secreta altos niveles de inmunoglobulina soluble.
El antígeno CD40 es un antígeno de superficie celular de 55 kDa presente en la superficie de las células B normales y células B neoplásicas humanas, células dendríticas, células presentadoras de antígenos (APC), células endoteliales, células monocíticas y epiteliales. Las células transformadas de pacientes con linfomas de células B de bajo y alto grado, leucemia linfoblástica aguda de células B, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica y enfermedad de Hodgkin expresan el antígeno CD40. La expresión de CD40 también se detecta en dos tercios de los casos de leucemia mieloblástica aguda y en 50% de los linfomas relacionados con el SIDA. Las células B neoplásicas de diversos tumores de linaje de células B expresan un alto grado de CD40 y parecen depender de la señal de CD40 para la supervivencia y proliferación.
Los linfomas inmunoblásticos de células B con frecuencia aparecen en individuos inmunocomprometidos tales como los receptores de aloinjertos y otros que reciben terapia inmunosupresora durante períodos prolongados, pacientes con SIDA, y pacientes con síndromes de inmunodeficiencia primaria tales como el síndrome linfoproliferativo asociado a X o el síndrome de Wiscott-Aldrich (Thomas y col. (1991) Adv. Cancer Res. 57:329; Straus y col. (1993) Ann. Intern. Med 118:45).
El antígeno CD40 está relacionado con el receptor del factor de crecimiento de los nervios (NGF) humano, el receptor del factor de necrosis tumoral a (TNF-a), y Fas, sugiriendo que CD40 es un receptor para un ligando con funciones importantes en la activación de las células B. La expresión de CD40 en las APC desempeña una función coestimuladora importante en la activación de linfocitos T ayudantes y linfocitos T citotóxicos. El receptor de CD40 se expresa en células T activadas, plaquetas activadas y en células de músculo liso vascular inflamadas. Los receptores de CD40 pueden encontrarse también en eosinófilos, membranas sinoviales en la artritis reumatoide, en fibroblastos dérmicos y en otras células no linfoides. La unión de CDL40 al receptor de CD40 estimula la proliferación y diferenciación de las células B, la producción de anticuerpos, el cambio de isotipo y la generación de memoria de células B.
Los documentos WO 01/83755 y WO 02/28904 describen anticuerpos capaces de unirse a CD40, procedimientos para producir estos anticuerpos y procedimientos para su uso.
Ellmark y col. (Immunology 2002, 106, 456-463) dan un informe sobre la modulación de la interacción CD40-ligando de CD40 usando fragmentos de anticuerpos anti CD40 de cadena simple humanos.
Breve resumen de la invención
La invención proporciona un anticuerpo monoclonal humano que es capaz de unirse específicamente al antígeno CD40 humano expresado en la superficie de células que expresan CD40 humano, estando dicho anticuerpo monoclonal exento de actividad agonista significativa, por lo que, cuando dicho anticuerpo monoclonal se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula, el crecimiento o la diferenciación de dicha célula se inhibe, seleccionándose dicho anticuerpo del grupo constituido por:
a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;
b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en SEC ID Nº 10 ó SEC ID Nº 12;
c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en SEC ID Nº 10 ó SEC ID Nº 12; y
d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva.
La invención también proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que comprende un polinucleótido que codifica un anticuerpo monoclonal de cualquier reivindicación anterior.
La invención también proporciona una línea celular de hibridoma capaz de producir un anticuerpo monoclonal de la invención.
La invención también proporciona el uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 de la invención en la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento o la diferenciación de una célula B humana normal.
La invención también proporciona un procedimiento in vitro para inhibir el crecimiento o la diferenciación de una célula B humana normal que comprende poner en contacto dicha célula B con una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 de la invención.
La invención también proporciona el uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 de la invención en la fabricación de un medicamento para inhibir la proliferación de una célula B humana normal, en el que dicha proliferación es aumentada por la interacción de un ligando de CD40 con un antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula B.
La invención también proporciona un procedimiento in vitro para inhibir la proliferación de una célula B humana normal, en el que dicha proliferación es aumentada por la interacción de un ligando de CD40 con un antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula B, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto dicha célula B con una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 de la invención.
La invención también proporciona el uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 o uno de sus fragmentos de la invención en la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de anticuerpos por células B en un paciente humano.
La invención también proporciona el uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 de la invención en la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de células cancerosas de linaje de células B.
La invención también proporciona un procedimiento in vitro para inhibir el crecimiento de células cancerosas de linaje de células B, que comprende poner en contacto dichas células cancerosas con una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 de la invención.
La invención también proporciona el uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer caracterizado por la expresión...
Reivindicaciones:
1. Un anticuerpo monoclonal humano que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado en la superficie de una célula humana que expresa CD40, estando dicho anticuerpo monoclonal exento de actividad agonista significativa, por el que, cuando dicho anticuerpo monoclonal se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula, se inhibe el crecimiento o la diferenciación de dicha célula, en el que dicho anticuerpo se selecciona del grupo constituido por:
- a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;
- b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en SEC ID Nº 10 ó SEC ID Nº 12;
- c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en SEC ID Nº 10 ó SEC ID Nº 12; y
- d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva.
2. Un anticuerpo monoclonal según la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo se selecciona del grupo constituido por el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 y el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543.
3. Un anticuerpo monoclonal según la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal seleccionado del grupo constituido por:
o es un anticuerpo monoclonal seleccionado del grupo constituido por:
4. Un anticuerpo monoclonal según la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por:
5. Un anticuerpo monoclonal según la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por:
6. El anticuerpo monoclonal de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho anticuerpo monoclonal se une a dicho antígeno CD40 humano con una afinidad (KD) de al menos 10-6 M.
7. El anticuerpo monoclonal de la reivindicación 6, en el que dicho anticuerpo monoclonal se une a dicho antígeno CD40 humano con una afinidad (KD) de al menos 10-8 M.
8. El anticuerpo monoclonal de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho anticuerpo monoclonal es un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo monoclonal, en el que dicho fragmento retiene la capacidad de unirse específicamente a dicho antígeno CD40 humano.
9. El fragmento de unión al antígeno de la reivindicación 8, en el que dicho fragmento se selecciona del grupo constituido por un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2, un fragmento Fv y un fragmento Fv de cadena única.
10. El anticuerpo monoclonal de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho anticuerpo monoclonal se produce en una línea celular CHO.
11. Una molécula de ácido nucleico aislada que comprende un polinucleótido que codifica un anticuerpo monoclonal de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
12. Una línea celular de hibridoma capaz de producir el anticuerpo monoclonal de cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
13. Uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento o la diferenciación de una célula B humana normal.
14. Un procedimiento in vitro para inhibir el crecimiento o la diferenciación de una célula B humana normal, que comprende poner dicha célula B en contacto con una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
15. Uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la fabricación de un medicamento para inhibir la proliferación de una célula B humana normal, en el que dicha proliferación está aumentada por la interacción de un ligando de CD40 con un antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula B.
16. Un procedimiento in vitro para inhibir la proliferación de una célula B humana normal, en el que dicha proliferación está aumentada por la interacción de un ligando de CD40 con un antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula B, comprendiendo dicho procedimiento poner dicha célula B en contacto con una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
17. Uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 o su fragmento según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de anticuerpos por células B en un paciente humano.
18. Uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de células cancerosas de linaje de células B.
19. Un procedimiento in vitro para inhibir el crecimiento de células cancerosas de linaje de células B, que comprende poner dichas células cancerosas en contacto con una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
20. Uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer caracterizado por la expresión de CD40.
21. Uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la fabricación de un medicamento para inhibir una vía de señales de CD40 mediada por ligandos de CD40 en una célula humana que expresa CD40.
22. Un procedimiento in vitro para inhibir una vía de señales de CD40 mediada por ligandos de CD40 en una célula humana que expresa CD40, comprendiendo dicho procedimiento poner dicha célula en contacto con una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
23. El uso de la reivindicación 21 o el procedimiento de la reivindicación 22, en el que dicha célula humana que expresa CD40 es una célula B humana normal o una célula B humana maligna y dicha vía de señales de CD40 es la supervivencia de la célula B.
24. Un procedimiento in vitro para identificar un anticuerpo que tiene actividad antagonista hacia las células que expresan CD40, que comprende realizar un ensayo de unión competitiva con un anticuerpo monoclonal según cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
25. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo monoclonal anti CD40 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, en la que dicha composición es una formulación farmacéutica líquida que comprende un tampón en una cantidad par mantener el pH de la formulación en un intervalo de aproximadamente pH 5,0 hasta aproximadamente pH 7,0.
27. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, en la que dicha formulación comprende además un agente de isotonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la misma composición sea cuasi isotónica.
28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en la que dicho agente de isotonicidad es cloruro de sodio, estando dicho cloruro de sodio presente en dicha formulación en una concentración de aproximadamente 50 mM hasta aproximadamente 300 mM.
29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en la que dicho cloruro de sodio está presente en dicha formulación en una concentración de aproximadamente 150 mM.
30. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en la que dicho tampón se selecciona del grupo constituido por los tampones succinato, citrato y fosfato.
31. La composición farmacéutica de la reivindicación 30, en la que dicha formulación comprende dicho tampón en una concentración de aproximadamente 1 mM hasta aproximadamente 50 mM.
32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, en la que dicho tampón es succinato de sodio o citrato de sodio en una concentración de aproximadamente 5 mM hasta aproximadamente 15 mM.
33. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32, en la que dicha formulación comprende además un tensioactivo en una cantidad desde aproximadamente 0,001% hasta aproximadamente 1,0%.
34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en la que dicho tensioactivo es polisorbato 80, que está presente en dicha formulación en una cantidad desde aproximadamente 0,001% hasta aproximadamente 0,5%.
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