ANTICUERPOS ESPECÍFICOS DE CRIPTO.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/031462.
Solicitante: BIOGEN IDEC MA, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 14 CAMBRIDGE CENTER CAMBRIDGE, MASSACHUSETTS 02142 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: SANICOLA-NADEL, MICHELE, WILLIAMS,KEVIN, RAYHORN,PAUL, ADKINS HUET,Heather , MIKLASZ,Steven Donald , SCHIFFER,Susan Gail.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 1 de Octubre de 2002.
Clasificación PCT:
- A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- C07K16/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales.
Clasificación antigua:
- A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- C07K16/00 C07K […] › Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Solicitudes Relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US02/11950, presentada el 24 de abril de 2002, que reivindica prioridad de las Solicitudes de Estados Unidos Nº 60/367.002, presentada el 22 5 de marzo de 2002; 60/301.091, presentada el 26 de junio de 2001; 60/293.020, presentada el 17 de mayo de 2001; y 60/286.782, presentada el 26 de abril de 2001.
Campo Técnico de la Invención
Esta invención se refiere en líneas generales a los campos de la 10 genética y la biología celular y molecular. Más particularmente, la invención se refiere a anticuerpos anti-Cripto.
Antecedentes de la Invención
Cripto es una proteína de superficie celular de 188 aminoácidos. Se aisló casualmente en una exploración de ADNc de una biblioteca de carcinoma 15 embrionario humano (Ciccodicola et al., 1989, EMBO J. 8:1987-91). La proteína Cripto tiene al menos dos dominios notables: un dominio rico en cisteína (cys-rico), y un primer dominio caracterizado como similar al dominio hallado en la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Cripto se clasificó originalmente como un miembro de la familia EGF (Ciccodicola et al., supra); 20 sin embargo, el posterior análisis mostró que Cripto no se unía a ninguno de los receptores conocidos de EGF y su dominio tipo EGF era realmente divergente de la familia EGF (Bianco et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:8624-29).
La vía de señalización de Cripto ha permanecido esquiva a pesar de la investigación continuada. La bibliografía apoya la activación de varias vías 25 diferentes, incluyendo la vía de la MAP quinasa (DeSantis et al., 1997, Cell Growth Differ. 8:1257-66; Kannan et al., 1997, J. Biol. Chem. 272:3330-35); la vía de TGF-β (Gritsman et al., 1999, Development 127:921-32; Schier et al., 2000, Nature 403:385-89); interacciones posibles con la vía Wnt (Salomon et al., 2000, Endocr. Relat. Cancer. 7:199-226); e interferencia con la vía del EGF 30 (Bianco et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:8624-29).
La Patente de Estados Unidos 5.256.643 y dos patentes relacionadas con la misma (Patentes de Estados Unidos 5.654.140 y 5.792.616) describen un gen Cripto humano, la proteína Cripto, y anticuerpos contra Cripto.
La Patente de Estados Unidos 5.264.557 y tres patentes relacionadas 35 con la misma (Patentes de Estados Unidos 5.620.866, 5.650,285, y 5.854.399) describe un gen y proteína relacionados con Cripto humana. También se describen anticuerpos que se unen a la proteína relacionada con Cripto pero que no reacciona de forma cruzada por unión a la propia proteína Cripto.
La sobre-expresión de la proteína Cripto está asociada con tumores en 5 muchos tejidos (incluyendo, aunque sin limitación, cerebro, mama, testículos, colon, pulmón, ovario, vejiga, útero, cuello del útero, páncreas y estómago), como se demuestra por la inmunotinción de tejido humano con anticuerpos policlonales de conejo creados contra péptidos Cripto pequeños. Panico et al., 1996, Int. J. Cancer 65:51-56; Byrne et al., 1998, J. Pathology 185:108-11; De 10 Angelis et al., 1999, Int. J. Oncology 14:437-40. Por lo tanto, la técnica necesita un medio para controlar, restringir, y/o prevenir dicha sobre-expresión, inhibir la actividad de Cripto, e inhibir las consecuencias de la expresión de Cripto (es decir, la promoción y/o mantenimiento de la transformación celular).
Sumario de la Invención 15
Esta invención proporciona nuevos anticuerpos que se unen específicamente a Cripto, y métodos para crear y usar dichos anticuerpos. La invención también proporciona anticuerpos que se unen a Cripto, e inhiben la actividad o la interacción proteica de Cripto, por ejemplo, un anticuerpo que se une a Cripto de modo que la señal resultante de una interacción proteica con 20 Cripto está modulada a la baja. La invención también proporciona anticuerpos que se unen a Cripto y bloquean la interacción entre Cripto y ALK4. La invención también proporciona anticuerpos que se unen a Cripto y bloquean la interacción entre Cripto y Activina B. La invención también proporciona anticuerpos que se unen a Cripto e inhiben el crecimiento tumoral. La invención 25 también proporciona anticuerpos que se unen a Cripto, inhiben la actividad de Cripto e inhiben el crecimiento tumoral. La invención también proporciona anticuerpos que se unen a Cripto, bloquean la interacción entre Cripto y ALK4 y/o entre Cripto y Activina B, e inhiben el crecimiento tumoral.
En un aspecto de la invención, el anticuerpo de la invención se une 30 específicamente a un epítopo seleccionado entre el grupo de epítopos a los que se unen los anticuerpos A8G3.5 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3317).
En otro aspecto de la invención, en anticuerpo de la invención se une específicamente a un epítopo en el dominio de unión ligando/receptor de Cripto. Cripto puede seleccionarse entre CR-1 (SEC ID Nº 1) o CR-3 (SEC ID 35 Nº 2). Los anticuerpos que se unen específicamente al epítopo en el dominio de unión ligando/receptor incluyen, por ejemplo, A6C12.11, A6F8.6 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3318), A7H1.19, A8F1.30, A8G3.5 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3317), A8H3.1 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3315), A8H3.2, A10A10.30, A19A10.30, A10B2.17, A10B2.18 (Nº DE ACCESO A LA 5 ATCC PTA-3311), A27F6.1 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3310), A40G12.8 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3316), A2D3.23, A7A10.29, A9G9.9, A15C12.10, A15E4.14, A17A2.16, A17C12.28, A17G12.1 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3314), A17H6.1, A18B3.11 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3312), A19E2.7, B3F6.17 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3319), 10 B6G7.10 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3313), 1-1A4C.2, 2-2C9.2, 2-3H9.2, 2-4E5.6, 2-4D1.3, 3-4E8.3, 3-3G1.1, 4-2F6, 4-3A7 y 4-1E2.
En algunas realizaciones, el epítopo al que se unen los anticuerpos de la invención está en un dominio tipo EGF. Los anticuerpos que se unen específicamente a un epítopo en el dominio tipo EGF incluyen, aunque sin 15 limitación, A40G12.8 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3316), A8H3.1 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3315), A27F6.1 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3310), B6G7.10 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3313), A17G12.1 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3314), A18B3.11 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3312), 1-1A4C.2, 2-2C9.2 y 2-4D1.3. 20
En otras realizaciones, el epítopo al que se unen los anticuerpos de la invención está en un dominio cys-rico. Los anticuerpos que se unen específicamente a un epítopo en el dominio cys-rico incluyen, aunque sin limitación, A19A10.30, A8G3.5 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3317), A6F8.6 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3318), A6C12.11, 1-1A4C.2 y 2-25 2C9.2.
Los anticuerpos que se unen específicamente a un epítopo en el extremo amino incluyen, aunque sin limitación, A10B2.17.
Los anticuerpos que se unen específicamente a un epítopo en el dominio que abarca los residuos de aminoácidos 46-62 de Cripto incluyen, 30 aunque sin limitación, A10B2.18 (ATCC ACCESSION NO. (PTA-3311) B3F6. 17 (ATCC ACCESSION NO.PTA3319), A17A2.16, 2-3H9.2, 2-4E5.6, 2-4D1.3, 3-4E8.3, 3-1E7.2 y 3-3G1.1.
En otras realizaciones, el epítopo al que se unen los anticuerpos de la invención está en los polipéptidos CR40 (SEC ID Nº 3), CR41 (SEC ID Nº 4), 35 CR43 (SEC ID Nº 5), CR44 (SEC ID Nº 6), CR49 (SEC ID Nº 7), CR50 (SEC ID Nº 8) o CR51 (SEC ID Nº 9). Los anticuerpos que se unen específicamente a un epítopo en uno de estos polipéptidos incluyen, aunque sin limitación, A6C12.11, A6F8.6, A7H1.19, A8F1.30, A8G3.5, A8H3.1, A8H3.2, A10A10.30, A19A10.30, A10B2.17, A10B2.18, A27F6.1, A40G12.8, A2D3.23, A7A10.29, 5 A9G9.9, A15C12.10, A15E4.14, A17A2.16, A17C12.28, A17G12.1, A17H6.1, A18B3.11, A19E2.7, B3P6.17, B6G7.10, 1-1A4C.2, 2-2C9.2, 2-3H9.2, 2-4E5.6, 2-4D1.3, 3-4E8.3, 3-3G1.1, 4-2F6, 4-3A7 y 4-1E2.
Esta invención también incluye anticuerpos que se unen específicamente a Cripto y son capaces de inhibir la actividad de Cripto. Los 10 anticuerpos que se unen específicamente a Cripto y son capaces de inhibir la actividad de Cripto incluyen, aunque sin limitación, A40G12.8 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3316), A8H3.1 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3315), A27F6-1 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3310), A6C12.11, 1-1A4C.2 y 2-2C9.2. En algunas realizaciones, los anticuerpos de la invención que se unen 15 específicamente a Cripto y son capaces de inhibir la actividad de Cripto se unen a un epítopo en un dominio tipo EGF o un dominio cys-rico de Cripto.
Esta invención también incluye anticuerpos que se unen específicamente a Cripto...
Reivindicaciones:
1. Un anticuerpo que se une específicamente a un epítopo en el dominio de unión ligando-receptor que abarca los restos 75 a 150 de una secuencia de aminoácidos de Cripto mostrada en la SEC ID Nº 1 o la SEC ID Nº 2 para su uso en el tratamiento de un tumor de cerebro, cabeza, cuello o próstata. 5
2. El anticuerpo de la reivindicación 1, que se une específicamente a un epítopo de Cripto compuesto por el dominio rico en cisteína que abarca los restos aminoacídicos del aminoácido 114 al aminoácido 150 de la SEC ID Nº 1 o la SEC ID Nº 2.
3. El anticuerpo de la reivindicación 2, que se une específicamente al 10 epítopo de Cripto al que se une el anticuerpo producido por el hibridoma A8G3.5 (Nº DE ACCESO A LA ATCC PTA-3317).
4. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que está conjugado a un agente quimioterapéutico.
5. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que se 15 administra en combinación con un agente quimioterapéutico no conjugado.
6. El anticuerpo de las reivindicaciones 4 ó 5, en el que el agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo compuesto por un profármaco activado por tumor, un radionúclido y una toxina.
7. El anticuerpo de la reivindicación 6, en el que el agente 20 quimioterapéutico es un profármaco activado por tumor.
8. El anticuerpo de la reivindicación 7, en el que el profármaco activado por tumor es un maytansinoide.
9. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que es humano. 25
10. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que es monoclonal.
11. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que está humanizado.
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