Bromuro de 1,4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano de fórmula:**Fórmula**.

Antagonistas de los receptores muscarínicos de la acetilcolina

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de quinuclidina, a composiciones farmacéuticas del mismo y al presente compuesto para su uso en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio mediadas por los receptores muscarínicos de la acetilcolina.

Antecedentes de la invención

La acetilcolina liberada de las neuronas colinérgicas en los sistemas nerviosos periférico y central afecta a muchos procesos biológicos diferentes mediante la interacción con dos clases principales de receptores de la acetilcolina: los receptores de la acetilcolina nicotínicos y los muscarínicos. Los receptores muscarínicos de la acetilcolina (mAChR) pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G que tienen siete dominios transmembrana. Hay cinco subtipos de mAChR, denominados M1-M5, y cada uno de ellos es el producto de un gen distinto. Cada uno de estos cinco subtipos presenta propiedades farmacológicas únicas. Los receptores muscarínicos de la acetilcolina están ampliamente distribuidos en los órganos de los vertebrados, en los que median muchas de las funciones vitales. Los receptores muscarínicos pueden mediar acciones tanto inhibidoras como excitadoras. Por ejemplo, en los músculos lisos que se encuentran en las vías respiratorias, los mAChR M3 median las respuestas contráctiles. Para más información, véase Caulfield (1993 Pharmac. Ther. 58: 319-79) .

En los pulmones, los mAChR se han localizado en el músculo liso de la tráquea y de los bronquios, en las glándulas submucosas y en los ganglios parasimpáticos. La densidad de los receptores muscarínicos es mayor en los ganglios parasimpáticos, y luego van disminuyendo de las glándulas submucosas a la tráquea y, a continuación, al músculo liso bronquial. Apenas existen receptores muscarínicos en los alvéolos. Para más información sobre la expresión y la función de los mAChR en los pulmones, véase Fr y er y Jacoby (1998 Am J Respir Crit Care Med 158 (5, pt 3) S 15460) .

Se han identificado tres subtipos de mAChR por su importancia en los pulmones, los mAChR M1, M2 yM3. Los mAChR M3, situados en el músculo liso traqueobronquial, median la contracción muscular. La estimulación de los mAChR M3 activa la enzima fosfolipasa C a través de la unión de la proteína G estimuladora Gq/11 (Gs) , conduciendo a la liberación de fosfatidil inositol-4, 5-bifosfato, lo que resulta en la fosforilación de las proteínas contráctiles. Los mAChR M3 también se encuentran en las glándulas submucosas pulmonares. La estimulación de esta población de mAChR M3 produce la secreción de moco.

Los MAChR M2 constituyen aproximadamente el 50-80 % de la población de receptores colinérgicos de los músculos lisos traqueobronquiales. Aunque todavía se desconoce su función exacta, inhiben la relajación catecolaminérgica del músculo liso traqueobronquial mediante la inhibición de la generación de AMPc. Los mAChR M2 neuronales se encuentran en los nervios parasimpáticos posganglionares. En condiciones fisiológicas normales, los mAChR M2 neuronales proporcionan un control estricto de la liberación de acetilcolina desde los nervios parasimpáticos. También se ha demostrado la existencia de mAChR M2 inhibidores en los nervios simpáticos de los pulmones de algunas especies. Estos receptores inhiben la liberación de la noradrenalina, disminuyendo así la entrada simpática en los pulmones.

Los MAChR M1 se encuentran en los ganglios parasimpáticos pulmonares, en los que funcionan para aumentar la neurotransmisión. Estos receptores también se han localizado en el parénquima pulmonar periférico, sin embargo, se desconoce su función en el parénquima.

Se ha apreciado la disfunción de los receptores muscarínicos de la acetilcolina en los pulmones en una variedad de diferentes estados patofisiológicos. En particular, en el asma y en la enfermedad pulmonar de obstrucción crónica (EPOC) , afecciones inflamatorias que conducen a la pérdida de la función inhibidora de los auto-receptores muscarínicos M2 de la acetilcolina sobre los nervios parasimpáticos que suministran al músculo liso pulmonar, provocando una mayor liberación de acetilcolina tras una estimulación nerviosa vagal (Fr y er et al. 1999 Life Sci 64 (6-7) 449-55) . Esta disfunción de los mAChR da lugar a una hiperreactividad y una hipersensibilidad de las vías respiratorias mediadas por un aumento de la estimulación de los mAChR M3. Por lo tanto, la identificación de antagonistas de mAChR potentes sería útil como agentes terapéuticos en estos estados patológicos mediados por los mAChR.

La EPOC es un término impreciso que abarca una variedad de problemas de salud progresivos, entre los que se incluyen la bronquitis crónica, la bronquiolitis crónica y el enfisema, y es una causa importante de mortalidad y morbilidad en el mundo. El tabaquismo es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la EPOC; solo en Estados Unidos, casi 50 millones de personas consume cigarrillos, y se estima que 3.000 personas tienen el hábito de fumar a diario. Como consecuencia de ello, es de esperar, que para 2020, la EPOC se sitúe entre las cinco primeras enfermedades que supongan una carga para la salud a nivel mundial.

La terapia de inhalación de anticolinérgicos se considera actualmente el “tratamiento de referencia” para la EPOC (Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256-1276) .

A pesar de la gran cantidad de evidencias que apoyan el uso de la terapia anticolinérgica para el tratamiento de las enfermedades hiperreactivas de las vías respiratorias, hay relativamente pocos compuestos anticolinérgicos disponibles para su uso en el campo clínico de las indicaciones pulmonares. Más específicamente, en Estados Unidos, actualmente, el bromuro de ipratropio (Atrovent© y Combivent©, en combinación con el albuterol) es el único 5 anticolinérgico inhalado que se comercializa para el tratamiento de las enfermedades hiperreactivas de las vías respiratorias. Aunque este compuesto es un potente agente antimuscarínico, su acción es corta y, por lo tanto, se debe administrar hasta cuatro veces al día con el fin de aliviar al paciente de EPOC. Recientemente, en Europa y Asia, se ha autorizado el bromuro de tiotropio anticolinérgico de acción prolongada (Spiriva©) , sin embargo, este producto no se encuentra disponible actualmente en Estados Unidos. Así pues, sigue habiendo una necesidad de

nuevos compuestos que sean capaces de bloquear los mAChR, que sean de acción prolongada y que se puede administrar una vez al día para el tratamiento de enfermedades hiperreactivas de las vías respiratorias tales como el asma y la EPOC.

Como los mAChR se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, la capacidad de aplicar anti-colinérgicos local y/o tópicamente en el tracto respiratorio es particularmente ventajosa, ya que permitiría aplicar dosis más bajas del

fármaco que se fuera a usar. Además, la capacidad para diseñar fármacos tópicamente activos que tengan una acción de larga duración, y, en particular, que se conserven bien en el receptor o por el pulmón, permitiría evitar los efectos secundarios no deseados que se pueden observar con el uso anticolinérgico sistémico.

El documento WO 2005/009362 revela derivados de alcohol terciario de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos como antagonistas de los receptores muscarínicos de la acetilcolina.

20 Resumen de la invención

La presente invención proporciona bromuro de 4-[hidroxi (difenil) metil]-1-{2-[ (fenilmetil) oxi]etil}-1azoniabiciclo[2.2.2]octano de fórmula:

La presente invención proporciona el compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad 25 mediada por un receptor muscarínico de la acetilcolina (mAChR) , en la que la acetilcolina se une a un mAChR.

La presente invención también proporciona el nuevo compuesto de la invención y composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención y un vehículo o diluyente farmacéutico.

La presente invención también se refiere a un compuesto particular de fórmula (I) :

en la que:

Cada R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-15, alquilo C1-15 sustituido con halógeno y alquil C1-15-cicloalquilo, cicloalquilo, alquenilo C2-15, alquilo C1-15 sustituido con hidroxilo, alquil C1-15-arilo, alquil C1-15-heteroarilo, (CR7R7) qNRaRa, (CR7R7)... [Seguir leyendo]

1. Bromuro de 1, 4-[hidroxi (difenil) metil]-1-{2-[ (fenilmetil) oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano de fórmula:

2. Una composición farmacéutica que comprende a) bromuro de 4-[hidroxi (difenil) metil]-1-{2-