ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE HISTAMINA QUE COMPRENDEN UN NUCLEO DE AZEPINA.

Un compuesto de fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/054807.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE BERKELEY AVENUE,GREENFORD MIDDLESEX UB6 0NN.

Inventor/es: ANCLIFF RACHAEL ANN, HANCOCK,ASHLEY PAUL, KRANZ,MICHAEL JOACHIM, PARR,NIGEL,JAMES.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 13 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D215/48 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D215/54 C07D 215/00 […] › unidos en posición 3.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4545 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P37/08 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Antagonistas del receptor de histamina que comprenden un núcleo de azepina.

Compuestos

La presente invención se refiere compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, en particular enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio.

La rinitis alérgica, la inflamación y la congestión pulmonar son afecciones médicas que se asocian a menudo con otras afecciones tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis alérgica estacional y rinitis alérgica perenne. En general, estas afecciones están mediadas, al menos en parte, por la inflamación asociada con la liberación de histamina de diversas células, en particular mastocitos.

La rinitis alérgica, también conocida como "fiebre del heno", afecta a una gran proporción de la población mundial. Existen dos tipos de rinitis alérgica; estacional y perenne. Los síntomas clínicos de la rinitis alérgica estacional incluyen típicamente picor e irritación nasal, estornudos y rinorrea acuosa, que a menudo se acompaña de congestión nasal. Los síntomas clínicos de la rinitis alérgica perenne son similares excepto por que la obstrucción nasal puede ser más pronunciada. Cualquier tipo de rinitis alérgica también puede causar otros síntomas tales como picor de ojos y/o garganta, epífora y edema alrededor de los ojos. Los síntomas de rinitis alérgica pueden variar en intensidad del nivel molesto al debilitante.

La rinitis alérgica y otras afecciones alérgicas están asociadas con la liberación de histamina de diversos tipos celulares, pero particularmente mastocitos. Los efectos fisiológicos de la histamina están mediados clásicamente por tres subtipos de receptor, denominados H1, H2 y H3. Los receptores H1 están ampliamente distribuidos por todo el SNC y la periferia y están implicados en la vigilia y en la inflamación aguda. Los receptores H2 median la secreción ácida gástrica en respuesta a la histamina. Los receptores H3 están presentes en las terminaciones nerviosas tanto en el SNC como en la periferia y median la inhibición de la liberación de neurotransmisores [Hill y col., Pharmacol. Rev., 49: 253-278, (1997)]. Recientemente se ha identificado un cuarto miembro de la familia de receptores de histamina denominado el receptor H4 [Hough, Mol. Pharmacol., 59: 415-419, (2001)]. Aunque la distribución del receptor H4 parece estar limitada a células de los sistemas inmune e inflamatorio, todavía no se ha aclarado el papel fisiológico de este receptor.

La activación de receptores H1 en vasos sanguíneos y terminaciones nerviosas es responsable de muchos de los síntomas de la rinitis alérgica, que incluyen picor, estornudos y la producción de rinorrea acuosa. Los compuestos antihistamínicos orales (tales como clorfeniramina, cetirizina, desloratidina y fexofenadina) y antihistamínicos intranasales (tales como azelastina y levocabastina), que son antagonistas selectivos del receptor H1, son eficaces en el tratamiento del picor, los estornudos y la rinorrea asociados con la rinitis alérgica, pero no son eficaces contra los síntomas de congestión nasal [Aaronson, Ann. Allergy, 67; 541-547, (1991)]. Por lo tanto, los agonistas de receptor H1 se han administrado en combinación con agentes simpaticomiméticos tales como pseudoefedrina u oximetazolina para tratar los síntomas de congestión nasal de la rinitis alérgica. Se piensa que estos fármacos producen una acción descongestiva por acción de receptores a-adrenérgicos y aumento del tono vascular de los vasos sanguíneos en la mucosa nasal. Frecuentemente, el uso de fármacos simpaticomiméticos para el tratamiento de la congestión nasal está limitado por las propiedades estimulantes del SNC y sus efectos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Por lo tanto, un tratamiento que disminuya la congestión nasal sin tener efectos sobre el SCN y el sistema cardiovascular puede ofrecer ventajas sobre las terapias existentes.

Los receptores de histamina H3 se expresan ampliamente en las terminaciones nerviosas tanto periféricas como del SNC y median la inhibición de la liberación de neurotransmisores. La estimulación eléctrica in vitro de nervios simpáticos periféricos en vena safena humana aislada da como resultado un aumento en la liberación de noradrenalina y en la contracción del músculo liso que puede inhibirse mediante agonistas del receptor de histamina H3 [Molderings y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346: 46-50, (1992); Valentine y col., Eur. J. Pharmacol., 366: 73-78, (1999)]. Los agonistas del receptor H3 también inhiben el efecto de la activación de nervios simpáticos sobre el tono muscular en la mucosa nasal porcina [Varty y Hey., Eur. J. Pharmacol., 452: 339-345, (2002)]. In vivo, los agonistas del receptor H3 inhiben la disminución en la resistencia de las vías respiratorias producida por la activación de nervios simpáticos [Hey y col., Arzneim-Forsch Drug Res., 48: 881-888, (1998)]. La activación de receptores de histamina H3 en la mucosa nasal humana inhibe la vasoconstricción simpática [Varty y col., Eur. J. Pharmacol., 484: 83-89, (2004)]. Además, se ha demostrado que los antagonistas del receptor H3, en combinación con antagonistas del receptor de histamina H1, invierten los efectos de la activación de mastocitos sobre la resistencia de las vías respiratorias y el volumen de la cavidad nasal, un índice de congestión nasal [Mcleod y col., Am. J. Rhinol., 13: 391-399, (1999)], y se proporcionan pruebas adicionales de la contribución de los receptores H3 a la obstrucción nasal inducida por histamina mediante estudios de exposición nasal a histamina realizados en sujetos humanos normales [Taylor-Clark y col., Br. J. Pharmacol., 144, 867-874, (2005)], aunque el mecanismo de H3 a este respecto parecería ser novedoso y sin precedentes y, en última instancia, puede resultar clínicamente silencioso.

El documento WO2004/035556 desvela piperazinas sustituidas, (1,4)diazepinas y 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanos como antagonistas o agonistas inversos de histamina H3 o dobles de histamina H1/H3.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son antagonistas dobles de receptores de histamina H1 y H3. Por antagonistas "dobles" de receptores de histamina H1 y H3 se entiende que los compuestos tienen actividad en ambos subtipos de receptor. Por ejemplo, la actividad del receptor H1 puede estar dentro de aproximadamente 100 veces la actividad del receptor H3, tal como dentro de aproximadamente 10 veces o menos.

Por lo tanto, se proporciona, en un primer aspecto de la presente invención un compuesto de fórmula (I)


en la que

el anillo de quinolinilo puede estar sustituido en la posición 2 ó 3 con R1 y en la posición 5, 6 ó 7 con R2;

R1 representa -CH2CH2COOH, -CH=C(CH3)COOH o -CH=CHCOOH;

R2 representa alquilo C1-6, arilo o -alquilarilo C1-6;

n representa 0 ó 1; o una sal del mismo.

Puede esperarse que los compuestos de fórmula (I) sean útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, en particular enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, tales como enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio, por ejemplo rinitis alérgica, que están asociadas con la liberación de histamina de células tales como mastocitos. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden mostrar un perfil mejorado en el sentido de que puedan poseer una o más de las siguientes propiedades:

(i)actividad antagonista y/o agonista inversa de H3 con un pKi (pKb) de más de aproximadamente 7, por ejemplo más de aproximadamente 8; (ii)actividad antagonista y/o agonista inversa del receptor H1 con un pKi (pKb) de más de 7, por ejemplo más de aproximadamente 8; (iii)menor penetración en el SNC.

Los compuestos que tienen dicho perfil pueden ser adecuados para la dosificación intranasal, y/o capaces de administrarse una vez al día y/o pueden tener además un perfil de efectos secundarios mejorados en comparación con otras terapias existentes.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo de quinolinilo está sustituido en la posición 2 con R1.

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)


en la que

el anillo de quinolinilo está sustituido en la posición 2 ó 3 con R1 y está opcionalmente sustituido en la posición 5, 6 ó 7 con R2;

R1 representa -CH2CH2COOH, -CH=C(CH3)COOH o -CH=CHCOOH;

R2 representa alquilo C1-6, arilo o alquilarilo C1-6;

n representa 0 ó 1; y

una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que el anillo de quinolinilo está sustituido en la posición 2 con R1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo, en el que R1 representa -CH2CH2COOH.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, en el que R2 representa alquilo C1-4, fenilo o -alquilfenilo C1-4.

5. Un compuesto como en la reivindicación 1 que es ácido 3-[8-{4-[2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etil]-1-piperazinil}-6-(fenilmetil)-2-quinolinil]propanoico, o una sal del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de rinitis alérgica.

10. Una composición que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. Una combinación que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o más compuestos terapéuticos distintos.

12. El uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad es rinitis alérgica.


 

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