ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT4 PARA EL TRATAMIENTO DE LA INSUFUCIENCIA CARDIACA.

Un antagonista del receptor 5-HT4 para usar en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva

Antagonistas del receptor 5-HT₄ para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

La presente invención se refiere a la insuficiencia cardiaca y en particular al uso de antagonistas del receptor 5-HT₄ para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y los síntomas asociados con la misma.

La insuficiencia cardiaca es una enfermedad que afecta principalmente a las personas mayores, y con una población que está envejeciendo progresivamente, es probable que la prevalencia de esta enfermedad siga aumentando. Por lo tanto, se requieren procedimientos nuevos y mejorados para tratar la insuficiencia cardiaca.

Las enfermedades o trastornos cardiacos que se caracterizan en general por la función cardiaca deteriorada, p. ej., insuficiencia cardiaca, afectan a un gran número de personas en todo el mundo y en particular en el mundo occidental. Las enfermedades o trastornos cardiacos son responsables de una peor calidad de vida y muerte prematura en una proporción significativa de los que los padecen. Los trastornos cardiacos se dan en hombres, mujeres y niños de ambos sexos, pero son particularmente prevalentes en hombres y en personas de edad mediana o mayores.

La insuficiencia cardiaca se caracteriza por la función cardiaca deteriorada debido a una función de la bomba reducida (disfunción sistólica) o a un llenado reducido (disfunción diastólica). Hay una serie de causas diferentes de la insuficiencia cardiaca, de las cuales la más común en el mundo occidental es la enfermedad arterial coronaria. Otras causas comunes son la miocardiopatía (primaria o secundaria), hipertensión, enfermedades valvulares y defectos congénitos.

Aproximadamente el 70% de las insuficiencias cardiacas en el mundo occidental son causadas por la enfermedad arterial coronaria, que normalmente se debe a la aterosclerosis. La aterosclerosis dará como resultado el estrechamiento de los vasos en el corazón, conduciendo a un suministro de sangre inadecuado al miocardio (células musculares). Dichos trastornos cardiacos que implican un suministro de sangre reducido al corazón a veces se denominan con la expresión general "enfermedad cardiaca isquémica". La enfermedad cardiaca isquémica (o miocardiopatía isquémica) es el grupo etiológico principal de la insuficiencia cardiaca en el mundo occidental.

Un suministro de sangre reducido al corazón se puede manifestar como angina de pecho (dolor en el pecho), infarto de miocardio agudo (que es el resultado de la oclusión arterial coronaria aguda que produce daño en el miocardio con tejido cicatrizado; dicha zona no puede mantener la función del músculo cardiaco), y a menudo la muerte. Si el suministro de sangre al corazón se reduce durante periodos de semanas a años, o si el miocardio se ha debilitado sustancialmente por infarto con tejido cicatrizado, la función del corazón se volverá más débil con una menor capacidad de bombeo, conduciendo a la manifestación clínica de la insuficiencia cardiaca crónica.

La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC, de la cual la insuficiencia cardiaca congestiva crónica (ICCc) es un subtipo) se caracteriza por la función del ventrículo izquierdo deteriorada, mayor resistencia vascular periférica y pulmonar y menor tolerancia al ejercicio y disnea. La congestión circulatoria es resultado de la disminución de la capacidad cardiaca o de la retención de sangre en las venas detrás de la izquierda o derecha del corazón.

Las formas más comunes de insuficiencia cardiaca que son resultado del daño al corazón a menudo no se pueden curar, pero el tratamiento puede mejorar los síntomas.

El tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca se basa parcialmente en medidas preventivas tales como el control de la dieta, por ejemplo reducir o excluir la cafeína y el sodio, pérdida de peso y ejercicio. Los medios quirúrgicos se usan en casos más graves, por ejemplo, la cirugía de derivación coronaria que alivia los síntomas aumentado el flujo sanguíneo al corazón, la angioplastia o trasplante coronarios, si el corazón ha perdido una capacidad de bombeo significativa.

También se usan los tratamientos con fármacos. Por ejemplo lo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) ralentizan el avance de la insuficiencia cardiaca al inhibir la formación de angiotensina y produciendo vasodilatación. También es habitual el uso de otros diuréticos, que alivian la retención de agua en el cuerpo facilitando así la carga de trabajo del corazón. Las preparaciones de digitalis tales como la digoxina también se usan para aumentar la fuerza de las contracciones del corazón.

Los betabloqueantes son otro tratamiento usado habitualmente para la insuficiencia cardiaca, solos o en combinación con inhibidores de ACE. El corazón con insuficiencia se activa adrenérgicamente, en contraste con el funcionamiento normal del ventrículo humano en un estado de reposo (Bristow, 2000, Circulation, Vol 101, 558-569). El aumento de la función adrenérgica cardiaca parece que daña al corazón con insuficiencia y esto se denomina respuesta mal adaptada. Parece que esta respuesta está asociada con cambios en la composición de los receptores adrenérgicos durante la insuficiencia cardiaca con regulación positiva de los receptores adrenérgicos a₁ y regulación negativa de los receptores ß-adrenérgicos. Además, los modelos de ratón que sobreexpresan los receptores adrenérgicos activados presentan miocardiopatía y disfunción sistólica. Por lo tanto, se considera que la señalización adrenérgica crónica es un mecanismo compensatorio dañino en el corazón humano con insuficiencia.

En la etapa final de la insuficiencia cardiaca, 50-60% del potencial de transducción de señales total se pierde. El bloqueo del resto de la capacidad de señalización usando betabloqueantes complementa la estrategia antiadrenérgica endógena del corazón de desensibilización, que se considera que es un cambio adaptativo (Bristow, 2000, Circulation, Vol 101, 558-569).

Mediante la inhibición del potencial de señalización restante de los receptores adrenérgicos ß usando ß-bloqueantes, se ha desarrollado y usado con algún éxito un método relativamente eficaz de tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

Sin embargo, mientras que se han usado ß-bloqueantes con éxito relativo, siguen siendo necesarios medicamentos y tratamientos para la enfermedad cardiaca. El tratamiento con ß-bloqueantes no es satisfactorio para todos los pacientes, ya que algunos pacientes presentan contraindicaciones al bloqueo ß, tal como enfermedad reactiva de las vías respiratorias, nodo sinusal o enfermedad del sistema de conducción con bradicardia. Además, las dosis objetivo requieren la manipulación y gestión cuidadosas para lograr el resultado deseado. Otra desventaja es que algunos individuos no responden al bloqueo ß (Bristow, 2000, Circulation, Vol 101, 558-569). Las desventajas de los tratamientos conocidos y el aumento de incidencia de la enfermedad cardiaca a medida que aumenta la edad de la población, supone que se necesitan más tratamientos.

La presente invención se dirige a esta necesidad y se basa en el descubrimiento sorprendente de que los receptores de 5-HT₄ median una respuesta inotrópica en los músculos papilares cardiacos de rata de corazones con insuficiencia, una respuesta que no se observa en los músculos papilares cardiacos de rata normales. Por lo tanto, parece que se induce una respuesta inotrópica a la serotonina (5-HT) en los ventrículos de los corazones con insuficiencia. Esta observación sorprendente sugiere que esta respuesta inotrópica puede ser un mecanismo compensatorio adicional de mala adaptación en el corazón con insuficiencia. Basándose en esto, se propone una nueva terapia, en particular reducir o prevenir esta respuesta inotrópica a la 5-HT (5-hidroxitriptamina; serotonina) bloqueando los receptores 5-HT₄, p. ej., usando antagonistas de receptores 5-HT₄. Por lo tanto, los autores de la invención proponen un nuevo tratamiento potencial para la insuficiencia cardiaca basado en el uso de antagonistas de receptores 5-HT₄.

Se sabe que la 5-HT afecta al sistema nervioso central, el corazón y el tracto gastrointestinal. Los efectos en el corazón incluyen efectos inotrópicos, cronotrópicos y lusitrópicos positivos, todos los cuales se han detectado hasta la fecha solo en el tejido auricular humano y no en el tejido ventricular. En el atrio humano, estos efectos son mediados por los receptores 5-HT₄. La activación del receptor 5-HT₄, que...

1. Un antagonista del receptor 5-HT₄ para usar en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.

2. Uso de un antagonista del receptor 5-HT₄ en la fabricación de un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva.

3. El antagonista o uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha insuficiencia cardiaca congestiva está caracterizada por la función cardiaca deteriorada debido a la disfunción sistólica o diastólica.

4. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha insuficiencia cardiaca congestiva es insuficiencia cardiaca congestiva crónica.

5. El antagonista o uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que dicha insuficiencia cardiaca congestiva resulta de enfermedad cardiaca isquémica, preferiblemente enfermedad cardiaca isquémica crónica o miocardiopatía no isquémica crónica (MCDI), preferiblemente miocardiopatía dilatada idiopática, y miocardiopatía debida a hipertensión.

6. El antagonista o uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que dicha insuficiencia cardiaca congestiva es insuficiencia cardiaca congestiva postinfarto.

7. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha insuficiencia cardiaca congestiva se clasifica en las clases II a IV de NYHA.

8. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha insuficiencia cardiaca congestiva está caracterizada por una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) menor de 40%.

9. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho antagonista del receptor 5-HT₄ inhibe la respuesta inotrópica del corazón a la 5-HT.

10. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista del receptor 5-HT₄ se selecciona de compuestos que comprenden una estructura de anillo aromático con un aceptor de enlace de hidrógeno como un sustituyente y un aceptor de enlace de hidrógeno como un segundo sustituyente y una amina terciaria separada por al menos 3 enlaces del anillo aromático.

11. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista del receptor 5-HT₄ comprende un anillo aromático al que está unido un grupo carbonilo, y un nitrógeno básico agregado a la cadena lateral y un átomo de oxígeno adyacente al grupo carbonilo.

12. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista del receptor 5-HT₄ se selecciona del grupo que comprende ésteres de benzoato, amidas de benzoato, imidazolopiridinas, aril-cetonas, indoles, carbazimidamidas, fenilcarbamatos y fenilureas.

13. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista del receptor 5-HT₄ se selecciona del grupo que comprende 1H-indol-3-carboxilato de 1-piperidinil-etilo, SB203186; 8-amino-7-yodo-1,4-benzodioxan-5-carboxilato de (1-butil-4-piperidinil)metilo, SB207710; 1-metil-1H-indol-3-carboxilato de [1-[2-metilsulfonilaminoetil]-4-piperidinil]-metilo, GR113808; (2-metoxi-4-amino-5-cloro)benzoato de 2-dietilaminoetilo, SDZ205557; endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-2,3-dihidro-6-metoxi-2-oxo-1H-bencimidazol-1-carboxilato, DAU 6285; hidrocloruro de 1-[4-amino-5-cloro-2-(3,5-dimetoxibenciloxi)fenil]-3[1-[2-[(metilsulfonil)amino]etil]-4-piperidinil]-1-propanona, RS 39604; 8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxano-5-carboxilato de (1-n-butil-4-piperidinil)metilo, SB 204070; hidrocloruro de N-[(1-butil-4-piperidinil)-metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxacino[3,2-a]indol-10-carboxamida, SB 207266; (dihidrocloruro de endo-3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il-1H-indazol-3-carboxamida), N-3389; [hidrocloruro de (+)-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-4-imidazolil)metil]pirido-[1,2-a]-indol-6(7H)-ona], FK1052; 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de 2-(cis-3,5-dimetil-piperidino)etilo, ML10375; [hidrocloruro de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de 3-(piperidina-1-il)propilo], RS-23597-190; (4-piperidinil-metil-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxilato de 1-[2-[(metilsulfonil)amino]etilo), GR125487; R50595 (FR76530); RS100302; 1-(1-metiletil)-N-[2-[4-[triciclo[3.3.1.1 (3,7)]dec-1-ilcarbonil)amino]-1-piperidinil]etil-1H-indazol-3-carboxamida, LY353433; A-85380; SB205800; SB 207058; SB 207226; SC-53606 y SC-56184.

14. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista es la N-[(1-butil-4-piperidinil)-metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxacino[3,2-a]indol-10-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

15. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista del receptor 5-HT₄ es un anticuerpo o fragmento o derivado del mismo.

16. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho antagonista del receptor 5-HT₄ se formula como una sal fisiológicamente aceptable.

17. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que dicho antagonista del receptor 5-HT₄ se formula para la administración oral o la administración parenteral.

18. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho antagonista del receptor 5-HT₄ bloquea la respuesta a la 5-HT.

19. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que se mejora la capacidad cardiaca.

20. El antagonista o uso según la reivindicación 19, en el que se aumenta la fracción de eyección ventricular.

21. El antagonista o uso según la reivindicación 20, en el que se aumenta la fracción ventricular izquierda.

22. El antagonista o uso según la reivindicación 19, en el que la mejora de la capacidad cardiaca es una o más de las siguientes: reducción de la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), mejora de la capacidad de ejercicio, disminución de la presión capilar pulmonar en cuña, aumento de la frecuencia cardiaca máxima, aumento de la presión sanguínea sistólica máxima y aumento del tiempo de deceleración de la velocidad neutra.

23. El antagonista o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que se reduce el nivel en el plasma de Nt-proANP.

24. Un producto que comprende (a) un antagonista del receptor 5-HT₄ y (b) un segundo agente eficaz para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.

25. El producto según la reivindicación 24, en el que dicho segundo agente se selecciona del grupo que consiste en diuréticos, vasodilatadores, fármacos inotrópicos, anticoagulantes, ß-bloqueantes, bloqueantes de la angiotensina II o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

26. El producto según la reivindicación 25, en el que dicho segundo agente es un ß-bloqueante.