ANTAGONISTAS DE P2X7 SUSTITUIDOS CON QUINOLINA O ISOQUINOLINA.

Compuesto de fórmula (I)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que n es un número entero 1, 2 ó 3;

m es un número entero 1, 2 ó 3;

p es un número entero 1 ó 2;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;

X representa O, S, SO2, CR4R5 o NR6;

en el que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o arilo;

en el que R6 es hidrógeno, fenilo, -CO-R7 o -CO-O-R7, en los que R7 es alquilo C1-6 o amino;

R1 es un heterociclo seleccionado entre piridinilo o pirimidinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquiloxilo C1-4 o NR8R9;

en el que R8 y R9 se seleccionan independientemente uno del otro entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y en el que R8 y R9 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, halo, hidroxilo o alquilcarbonilo C1-4;

R2

es un heterociclo seleccionado entre quinolinilo o isoquinolinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C1-6, polihaloalquilo C1-4, NR10R11 y OR12;

en el que R10 y R11 se seleccionan independientemente uno del otro entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, polihaloalquilo C1-4, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, N- (1, 5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-ilo) , N- (1, 7-diaza-espiro[4.4]non-7-ilo) , N- (2, 6-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilo) y alquilo C1-6

sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo, arilo1, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxicarbonilo, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilsulfonilamino C3-6, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piridinilo, morfolinilo, amino, mono- o di (alquil C1-4) amino, amino sustituido con alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; y en el que R10 y R11 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, N-[1, 4]-oxazepanilo, morfolinilo, N- (2, 6diaza-espiro[3.3]hept-2-ilo) , 6-acetil-2, 6-diaza-biciclo[

Antagonistas de P2X7 sustituidos con quinolina o isoquinolina La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I) que tienen propiedades antagonistas de P2X7, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a procedimientos químicos para preparar estos compuestos y a su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas con la actividad del receptor P2X7 en animales, en particular seres humanos.

El receptor P2X7 es un canal iónico activado por ligando y está presente en una variedad de tipos de células, en gran parte las que se sabe que están implicadas en el proceso inflamatorio/inmunitario, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B) . La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, en particular adenosín trifosfato, conduce a la liberación de interleucina-P (IL-1 P) y a la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales) , degranulación (mastocitos) y diseminación de L-selectina (linfocitos) . Los receptores P2X7 también se ubican en células presentadoras de antígenos (APQ, queratinocitos, células acinares salivales (células parótidas) , hepatocitos, eritrocitos, células eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de la médula ósea, neuronas y células mesangiales renales.

También se sabe que el receptor P2X7 es un detector de dolor en el sistema nervioso. Experimentos usando ratones deficientes en P2X7 demuestran el papel de P2X7 en el desarrollo del dolor ya que estos ratones estaban protegidos frente al desarrollo de tanto dolor inflamatorio inducido por adyuvante como dolor neuropático inducido por ligación parcial de nervios.

En vista de la importancia clínica de P2X7, la identificación de compuestos que modulan la función del receptor P2X7 representa una posibilidad atractiva en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Tales compuestos se proporcionan en el presente documento.

El documento US2006/293337 da a conocer quinolilamidas como antagonistas de P2X7 y el documento US2006/217448 da a conocer compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que n es un número entero 1, 2 ó 3; m es un número entero 1, 2 ó 3; p es un número entero 1 ó 2; R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;

45 X representa O, S, SO2, CR4R5 o NR6;

en el que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o arilo; en el que R6 es hidrógeno, fenilo, -CO-R7 o -CO-O-R7, en los que R7 es alquilo C1-6 o amino; R1 es un heterociclo seleccionado entre piridinilo o pirimidinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquiloxilo C1-4 o 55 NR8R9; en el que R8 y R9 se seleccionan independientemente uno del otro entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y en el que R8 y R9 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, halo, hidroxilo o alquilcarbonilo C1-4;

R2 es un heterociclo seleccionado entre quinolinilo o isoquinolinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, polihaloalquilo C1-4, NR10R11 y OR12;

en el que R10 y R11 se seleccionan independientemente del otro entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, polihaloalquilo C1-4, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, N- (1, 5-dioxa-9-aza-espiro[5.5]undec-9-ilo) , N (1, 7-diaza-espiro[4.4]non-7-ilo) , N- (2, 6-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilo) y alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo, arilo1, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxicarbonilo, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilsulfonilamino C3-6, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piridinilo, morfolinilo, amino, mono- o di (alquil C1-4) amino, amino sustituido con alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; y en el que R10 y R11 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, N-[1, 4]-oxazepanilo, morfolinilo, N- (2, 6-diazaespiro[3.3]hept-2-ilo) , 6-acetil-2, 6-diaza-biciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 2- (tetrahidro-furo[3, 4-c]pirrol-5-ilo) , 2- (2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo) , 1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, 2- (2, 6-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo) , 1- (1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo) , N- (3-acetilamino-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo) , N-[1, 4]-diazepanilo, 2- (hexahidro-pirrolo[3, 4c]pirrol-2-ilo) , 2- (hexahidro-pirrolo[3, 4-b]pirrol-1-ilo) , 2- (hexahidro-pirrolo[3, 4-b]pirrol-5-ilo) , 2- (octahidro-pirrolo[3, 4b]piridin-6-ilo) , o 2- (3, 6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-3-ilo) , 1-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilo; que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilamino C1-4, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo; trifluorometilo, amino, mono- o di (alquil C1-4) amino, amino, mono- o di (alquil C1-4) amino, trifluorometilo, N- (2-oxopirrolidin-1-ilo) , 2, 4-dihidro[1, 2, 4]triazolon-5-ilo, alquilcarbonilamino C1-4, 2, 4-dihidro-[1, 2, 4]triazolon-4-ilo, (alquilcarbonil C1-4) (alquil C1-4) amino, trifluorometilcarbonilamino, hidroxicarbonilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo;

en el que R12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o alquilo C1-6 sustituido con amino, cicloalquilo C3-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, tetrahidrofuranilo, N- (1-metilpirrolidinilo) , N- (5-oxo-pirrolidin-2-ilo) o piridinilo;

arilo es fenilo o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o hidroxilo;

arilo1 es fenilo o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o hidroxilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

Tal como se usa en las definiciones anteriores:

- halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo;

- alquilo C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen desde 1 hasta 4

átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares; 45

- alquilo C1-6 pretende incluir alquilo C1-4 y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares;

- polihaloalquilo C1-4 se define como alquilo C1-4 polihalosustituido, en particular alquilo C1-4 (tal como se definió anteriormente en el presente documento) sustituido con de 2 a 6 átomos de halógeno tal como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y similares;

- polihaloalquilo C1-6 se define como alquilo C1-6 polihalosustituido, en particular alquilo C1-6 (tal como se definió

anteriormente en el presente documento) sustituido con de 2 a 6 átomos de halógeno tal como difluorometilo, 55 trifluorometilo, trifluoroetilo y similares;

- cicloalquilo C3-6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

La expresión “formas estereoquímicamente isoméricas” tal como se usó anteriormente en el presente documento define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) pueden tener. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que n es un número entero 1, 2 ó 3;

m es un número entero 1, 2 ó 3;

p es un número entero 1 ó 2;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;

X representa O, S, SO2, CR4R5 o NR6;

en el que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o arilo;

en el que R6 es hidrógeno, fenilo, -CO-R7 o -CO-O-R7, en los que R7 es alquilo C1-6 o amino;

R1 es un heterociclo seleccionado entre piridinilo o pirimidinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquiloxilo C1-4 o NR8R9;

en el que R8 y R9 se seleccionan independientemente uno del otro entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y en el que R8 y R9 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, halo, hidroxilo o alquilcarbonilo C1-4;

R2

es un heterociclo seleccionado entre quinolinilo o isoquinolinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C1-6, polihaloalquilo C1-4, NR10R11 y OR12;

en el que R10 y R11 se seleccionan independientemente uno del otro entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, polihaloalquilo C1-4, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, N- (1, 5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-ilo) , N- (1, 7-diaza-espiro[4.4]non-7-ilo) , N- (2, 6-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilo) y alquilo C1-6

45 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo, arilo1, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxicarbonilo, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilsulfonilamino C3-6, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piridinilo, morfolinilo, amino, mono- o di (alquil C1-4) amino, amino sustituido con alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; y en el que R10 y R11 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, N-[1, 4]-oxazepanilo, morfolinilo, N- (2, 6diaza-espiro[3.3]hept-2-ilo) , 6-acetil-2, 6-diaza-biciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 2- (tetrahidro-furo[3, 4-c]pirrol-5-ilo) , 2 (2-oxa-5-aza-biciclohept-5-ilo) , 1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, 2- (2, 6-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo) , 1- (1-amino-3aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilo) , N- (3-acetilamino-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo) , N-[1, 4]-diazepanilo, 2- (hexahidro55 pirrolo[3, 4-c]pirrol-2-ilo) , 2- (hexahidro-pirrolo[3, 4-b]pirrol-1-ilo) , 2- (hexahidro-pirrolo[3, 4-b]pirrol-5-ilo) , 2 (octahidro-pirrolo[3, 4-b]piridin-6-ilo) , o 2- (3, 6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-3-ilo) , 1-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex3-ilo; que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilamino C1-4, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo; trifluorometilo, amino, mono- o di (alquil C1-4) amino, amino, mono- o di (alquil C1

4) amino, trifluorometilo, N- (2-oxo-pirrolidin-1-ilo) , 2, 4-dihidro-[1, 2, 4]triazolon-5-ilo, alquilcarbonilamino C1-4, 2, 4-dihidro-[1, 2, 4]triazolon-4-ilo, (alquilcarbonil C1-4) (alquil C1-4) amino, trifluorometilcarbonilamino, hidroxicarbonilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo;

en el que R12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o alquilo C1-6 sustituido con amino, cicloalquilo C3-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, tetrahidrofuranilo, N- (1-metilpirrolidinilo) , N- (5-oxo-pirrolidin-2-ilo) o piridinilo;

arilo es fenilo o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o hidroxilo;

arilo1 es fenilo o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o hidroxilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es un número entero 1, 2 ó 3; m es un número entero 1, 2 ó 3; p es un número entero 1 ó 2; R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4; X representa O, S, SO2, CR4R5 o NR6; en el que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o arilo; en el que R6 es hidrógeno, fenilo, -CO-R7 o -CO-O-R7, en los que R7 es alquilo C1-6 o amino; R1 es un heterociclo seleccionado entre piridinilo o pirimidinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquiloxilo C1-4 o NR8R9;

en el que R8 y R9 se seleccionan independientemente uno del otro entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y en el que R8 y R9 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, halo, hidroxilo o alquilcarbonilo C1-4;

R2

es un heterociclo seleccionado entre quinolinilo o isoquinolinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, polihaloalquilo C1-4 y NR10R11;

en el que R10 y R11 se seleccionan independientemente uno del otro entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, polihaloalquilo C1-4, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, halo, fenilo, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-6, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo; y en el que R10 y R11 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, N-[1, 4]-oxazepanilo o morfolinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilamino C1-4 o alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo;

arilo es fenilo o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o hidroxilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un heterociclo seleccionado entre piridinilo o pirimidinilo en el que dicho heterociclo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquilo C1-4 o fenilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es un heterociclo seleccionado entre quinolinilo o isoquinolinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es un heterociclo seleccionado entre quinolinilo o isoquinolinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con NR10R11 en el que R10 y R11 se seleccionan independientemente uno del otro entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, polihaloalquilo C1-4, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, halo, fenilo, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-6, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es un heterociclo seleccionado entre quinolinilo o isoquinolinilo, en el que dicho heterociclo está sustituido con NR10R11 en el que R10 y R11 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, N-[1, 4]-oxazepanilo o morfolinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro entre halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilamino C1-4 o alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno, n es un número entero 2, m es un número entero 3 y X representa O. 25

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es un número entero 2, m es un número entero 2 y X representa CR4R5 en el que R4 y R5 son cada uno flúor.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es un número entero 1, m es un número entero 3 y X 30 representa CR4R5 en el que R4 y R5 son cada uno flúor.

10. Compuesto según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que R1 es 2-trifluoro-metilpiridin-5-ilo o R1 es 2-trifluorometilpirimidin-5-ilo.

11. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 se 40 mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento.

14. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) , en el que

45 a) se hace reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) , en al menos un disolvente inerte para la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada;

b) se hace reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (IV) , en la que W es un grupo saliente apropiado en un disolvente inerte para la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada;

o c) se convierten los compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; se convierte un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición de acido farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, se convierte una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.