Antagonistas del receptor 5-HT7.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que:

A es -C(H)= o -N=,

R1 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) metilo, iii) etilo, iv) hidroximetilo, v) hidroxietilo, vi) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, vii) bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, y viii) piridilo;

R2 es hidrógeno, metilo, o etilo;

R3 es hidrógeno, metilo, o cloro;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) fluoro, iii) metilo, iv) hidroxi, v) hidroximetilo, vi) hidroxietilo, vii) metoximetilo, viii) cianometilo, y ix) metilsulfonilaminometilo;

R5 es hidrógeno;

R6 y R7 son iguales y se seleccionan conjuntamente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y fluoro, a condición de que cuando R6 y R7 no son hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógeno;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

Antagonistas del receptor 5-HT7.

El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene una rica farmacología que surge de una población heterogénea de al menos 14 receptores distintos. Cada receptor tiene una distribución distinta, aunque a menudo de superposición por todo el cuerpo y un único sitio de unión de serotonina que conduce a diferentes afinidades de serotonina y diferentes respuestas fisiológicas a interacción con serotonina. El receptor 5-HT7 se ha mostrado que tiene importantes papeles funcionales en la termorregulación, ritmo cardíaco, aprendizaje y memoria, señalización del hipocampo, y sueño. El receptor 5-HT7 también se ha ligado a diversos trastornos neuronales incluyendo migraña y ansiedad, así como dolor persistente, más específicamente dolor inflamatorio y dolor neuropático.

Los antagonistas del receptor 5-HT7 de alta afinidad proporcionarían compuestos terapéuticos útiles para el tratamiento de los trastornos asociados al receptor 5-HT7 mencionados anteriormente, tales como migraña y dolor persistente, particularmente dolor neuropático e inflamatorio. Los antagonistas del receptor 5-HT7 de alta afinidad que son también selectivos para el receptor 5-HT7 proporcionaría tal beneficio terapéutico sin los episodios adversos no deseables asociados a la modulación de otros tipos de receptor, como por ejemplo las otras subclases de receptores serotonérgicos, tales como receptores 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D o alfa adrenérgicos. El logro de la selectividad del receptor 5-HT7 sobre otros subtipos de receptores 5-HT ha probado una dificultad en el diseño de antagonistas de 5-HT7. Los agonistas del receptor 5-HT1A han estado asociados a síndrome de serotonina. Los agonistas de los receptores 5-HT1B y 5- HT1D han estado asociados a diversos episodios adversos tal como dolor de pecho.

Leopoldo, M. (2004) "Serotonin (7) receptors (5-HT (7) Rs) and their ligands" Curr. Med. Chem. 11, 629 - 661, describe diversos planteamientos anteriores para obtener ligandos del receptor 5-HT7. El documento WO 2004/067703 descrbe antagonistas de 5-HT7 incluyendo ciertas 2- (piperazin-1-il) -3-fenil-pirazinas y piridinas.

La presente invención proporciona novedosos potentes antagonistas del receptor 5-HT7. Ciertos compuestos de la presente invención son selectivos para el receptor 5-HT7 comparados con otros receptores de serotonina.

La presente invención proporciona compuestos antagonistas del receptor 5-HT7 selectivos de Fórmula I:

en la que: A es -C (H) = o -N=, R1 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) metilo, iii) etilo, iv) hidroximetilo, v) hidroxietilo, vi) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, vii) bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, y viii) piridilo; R2 es hidrógeno, metilo, o etilo; R3 es hidrógeno, metilo, o cloro; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) fluoro, iii) metilo, iv) hidroxi, v) hidroximetilo, vi) 35 hidroxietilo, vii) metoximetilo, viii) cianometilo, y ix) metilsulfonilaminometilo;

R5 es hidrógeno; R6 y R7 son iguales y se seleccionan conjuntamente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y fluoro, a condición de que cuando R6 y R7 no son hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógeno;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona el compuesto clorhidrato de 3'- (4, 4-difluoro-piperidin-1-il) -4- (1, 5-dimetil1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinilo.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona uno o más compuestos de Fórmula I, o su (s) sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) para uso en terapia. Este aspecto incluye uno o más compuestos de Fórmula I, o su (s) sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) para uso como un compuesto farmacéutico. Del mismo modo, este aspecto de la invención proporciona uno o más compuestos de Fórmula I, o su (s) sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) para uso en el tratamiento de migraña en mamíferos, particularmente seres humanos, el tratamiento profiláctico de migraña en mamíferos, particularmente seres humanos, y / o el tratamiento de dolor persistente, particularmente dolor inflamatorio o neuropático, en mamíferos, particularmente seres humanos.

Todavía otra realización de este aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de ansiedad en mamíferos.

En realizaciones preferidas de lo anterior, el mamífero a tratar es un ser humano.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y / o el tratamiento profiláctico de migraña.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor persistente, particularmente dolor inflamatorio o neuropático.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ansiedad.

De manera adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de migraña y / o para el tratamiento profiláctico de migraña, que comprende un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Del mismo modo, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de dolor persistente, particularmente dolor inflamatorio o neuropático, que comprende un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

De manera adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de ansiedad que comprende un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los términos químicos generales usados a lo largo del todo el documento tienen sus significados usuales.

El término "grupo protector amino" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un sustituyente comúnmente empleado para bloquear o proteger una funcionalidad amino aunque reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. La especie de grupo protector amino empleada no es crítica siempre que el grupo amino derivatizado sea estable a las condiciones de reacciones posteriores sobre otras posiciones de la molécula y se pueda retirar en el momento apropiado sin alterar el resto de la molécula. La selección y uso (adición y posterior retirada) de grupos protectores amino se conoce bien por los expertos en la técnica. Los ejemplos adicionales de grupos a los que se hace referencia en los términos anteriores se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 1999, capítulo 7, de aquí en adelante denominado "Greene".

El término "farmacéutico" o "farmacéuticamente aceptable" cuando se usa en el presente documento como un adjetivo, significa sustancialmente no tóxico y sustancialmente no perjudicial para el receptor.

Por "composición farmacéutica" significa además que el vehículo, disolvente, excipientes y / o sal debe ser compatible con el ingrediente activo de la composición (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I) . Se entiende por los expertos en la técnica que los términos "formulación farmacéutica" y "composición farmacéutica" son en general intercambiables, y se usan de esta manera para los propósitos de esta solicitud.

El término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de Fórmula I que es capaz de antagonizar receptores 5-HT7 y / o inducir un efecto farmacológico.

El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que: 5 A es -C (H) = o -N=, R1 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) metilo, iii) etilo, iv)

hidroximetilo, v) hidroxietilo, vi) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, vii) bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, y viii) piridilo; R2 es hidrógeno, metilo, o etilo;

R3 es hidrógeno, metilo, o cloro;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) fluoro, iii) metilo, iv) hidroxi, v) hidroximetilo, vi) hidroxietilo, vii) metoximetilo, viii) cianometilo, y ix) metilsulfonilaminometilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son iguales y se seleccionan conjuntamente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y fluoro, a condición de que cuando R6 y R7 no son hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógeno;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es metilo, etilo, o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos fluoro.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R4 es hidroxi, hidroximetilo, o metoximetilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 3'-[4- (1-Etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil) -piperazin-1-l]3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-ol o su sal farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto que es clorhidrato de 3'- (4, 4-difluoro-piperidin-1-il) -4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinilo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 5 como ingrediente activo en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de migraña en seres humanos.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento profiláctico de migraña en seres humanos.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de migraña.

11. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un 35 medicamento para el tratamiento profiláctico de migraña.