Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarínicos M3.

Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que:

R1- representa un anión asociado a la carga positiva del átomo de N;

y R2 es arilo; R3 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C2-C12), alquenilo (C2-C6), alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6) fenilo, alquil (C1-C6) -OH, alquil (C1-C6) -CN, alquil (C1-C6) -halógeno, alquil (C1-C6) -CF3, alquil (C1-C6) -OCH3, alquil (C1-C6) -O- alquil (C1-C6) -OCH3 y alquil (C1-C6) -O-fenilo, en la que los sustituyentes R3 preferidos están

en la posición endo.

Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarínicos M3

Esta invención se refiere a nuevos derivados de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos, a composiciones farmacéuticas, a procedimientos para su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarínicos M3.

Antecedentes de la invención

La acetilcolina liberada de neuronas colinérgicas en los sistemas nerviosos periférico y central afecta a muchos procesos biológicos diferentes a través de la interacción con dos clases principales de receptores de acetilcolina: los receptores de acetilcolina nicotínicos y los muscarínicos. Los receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChR) pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que tienen siete dominios de transmembrana. Hay cinco subtipos de mAChR, denominados M1-M5, y cada uno de ellos es el producto de un gen distinto. Cada uno de los cinco subtipos exhibe propiedades farmacológicas únicas. Los receptores de acetilcolina muscarínicos están ampliamente distribuidos en los órganos de los vertebrados, y estos receptores pueden mediar en acciones tanto inhibidoras como excitadoras. Por ejemplo, en los músculos lisos que se encuentran en las vías respiratorias, la vejiga y el tracto gastrointestinal, los mAChR M3 median las respuestas contráctiles. Para una recapitulación, por favor, véase Caulfield (1993 Pharmac. Ther. 58: 319-79) .

En los pulmones, los mAChR se han localizado en el músculo liso en la tráquea y los bronquios, las gládulas submucosales, y los ganglios parasimpáticos. La densidad de los receptores muscarínicos es mayor en los ganglios parasimpáticos y después disminuye en densidad desde las glándulas submucosales a la tráquea y después el músculo liso bronquial. Los receptores muscarínicos están casi ausentes en los alvéolos. Para la recapitulación de la expresión y función de mAChR en los pulmones, por favor, véase Fr y er and Jacoby (1998 Am J Respir Crit Care Med 158 (5, pt 3) S 154 - 60) .

Se han identificado tres subtipos de mAChR como importantes en los pulmones, los mAChR M1, M2 y M3. Los mAChR M3, localizados en los músculos lisos de las vías respiratorias, median la contracción muscular. La estimulación de los mAChR M3 activa la enzima fosfolipasa C mediante la unión de la proteína G estimuladora Gq/11 (Gs) , que conduce a la liberación de fosfatidil inositol-4, 5-bisfosfato, dando como resultado la fosforilación de las proteínas contráctiles. Los mAChR M3 se encuentran también en las glándulas submucosales pulmonares. La estimulación de esta población de los mAChR M3 da como resultado la secreción de moco.

Los mAChR M2 constituyen aproximadamente el 50-80% de la población de receptores colinérgicos en los músculos lisos de las vías respiratorias. Aunque la función precisa es todavía desconocida, inhiben la relajación catecolaminérgica del músculo liso de las vías respiratorias mediante la inhibición de la generación de cAMP. Los mAChR M2 neuronales se localizan en los nervios parasimpáticos postganglionares. En condiciones fisiológicas normales, los mAChR M2 neuronales proporcionan un control estrecho de la liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticos. Los mAChR M2 inhibidores también se han demostrado sobre los nervios simpáticos en los pulmones de algunas especies. Estos receptores inhiben la liberación de noradrenalina, disminuyendo de este modo la entrada simpática a los pulmones.

Los mAChR M1 se encuentran en los ganglios parasimpáticos pulmonares donde funcionan para potenciar la neurotransmisión. Estos receptores también se han localizado en el parénquima pulmonar periférico, sin embargo su función en el parénquima es desconocida.

La disfunción de receptores de acetilcolina muscarínicos ha sido apreciada en una diversidad de diferentes estados patofisiológicos. Por ejemplo, en el asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , afecciones inflamatorios que conducen a pérdida de función inhibidora de auto-receptores de acetilcolina muscarínicos M2 sobre los nervios parasimpáticos que suministra el músculo liso pulmonar, provocando una liberación aumentada de acetilcolina a continuación de una estimulación nerviosa vagal. (Fr y er et al. 1999 Life Sci 64 (6-7) 449-55) . Esta disfunción de mAChR da como resultado una hiper-reactividad e hipersensibilidad de las vías respiratorias mediada por una estimulación aumentada de los mAChR M3. De este modo, la identificación de antagonistas de mAChR potentes sería útil como agentes terapéuticos en estos estados patológicos mediados por mAChR.

EPOC es un término impreciso que abarca una diversidad de problemas de salud progresivos incluyendo bronquitis crónica, bronquiolitis crónica y enfisema, y es una causa principal de mortalidad y morbilidad en el mundo. Fumar es un factor de riesgo principal para el desarrollo de EPOC; aproximadamente 50 millones de personas solamente en los Estados Unidos, fuman cigarrillos, y una estimación de 3.000 personas toman el hábito diariamente. Como resultado, se espera que la EPOC figure entre los cinco máximos como un problema de salud en todo el mundo en el año 2020. La terapia anticolinérgica inhalada actualmente se considera el "estándar de oro" como terapia de primera línea para EPOC (Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256 - 1276) .

A pesar del amplio conjunto de evidencias que apoyan el uso de una terapia para el tratamiento de enfermedades hiper-reactivas de las vías respiratorias, relativamente están disponibles pocos compuestos anticolinérgicos para uso

en la clínica para indicaciones pulmonares. Más específicamente en los Estados Unidos, bromuro de Ipratropio (Atrovent©; y Combivent©, en combinación con albuterol) es actualmente el único anticolinérgico inhalado comercializado para el tratamiento de enfermedades hiper-reactivas de las vías respiratorias. Aunque este compuesto es un potente agente anti-muscarínico, es de corta duración, y de este modo se debe administrar tanto como cuatro veces al día con el fin de proporcionar alivio para el paciente de EPOC. En Europa y Asia, el agente anticolinérgico de larga duración Bromuro de Tiotropio (Spiriva©) se aprobó recientemente, sin embargo este producto no está actualmente disponible en los Estados Unidos. De este modo, existe una necesidad de compuestos novedosos que sean capaces de provocar un bloqueo en los mAChR que sea de larga duración y que se pueda administrar una vez al día para el tratamiento de enfermedades hiper-reactivos de las vías respiratorias tales como asma y EPOC.

Ya que los mAChR están ampliamente distribuidos por todo el cuerpo, la capacidad para aplicar agentes anticolinérgicos por vía local y / o tópica al tracto respiratorio es particularmente ventajosa, ya que permitiría que se utilicen menores dosis del fármaco. Además, la capacidad de diseñar fármacos tópicamente activos que tengan larga duración de acción, y en particular, estén retenidos o bien en el receptor o por el pulmón, permitiría la anulación de efectos secundarios no deseados que se pueden observar con el uso anticolinérgico sistémico.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) .

en la que R1- representa un anión asociado a la carga positiva del átomo de N; y R2 es arilo; R3 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C2-C12) , alquenilo (C2-C6) , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C6) , alquil (C1-C6) fenilo, alquil (C1-C6) -OH, alquil (C1-C6) -CN, alquil (C1-C6) -halógeno, alquil (C1-C6) -CF3, alquil (C1-C6) - OCH3, alquil (C1-C6) -O-alquil (C1-C6) -OCH3 y alquil (C1-C6) -O-fenilo, en la que los sustituyentes R3 preferidos están en la posición endo.

Esta invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por receptor de acetilcolina muscarínico (mAChR) , en la que la acetilcolina se une a un mAChR M3.

Esta invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para inhibir la unión de acetilcolina a sus receptores en un mamífero con necesidad.

Descripción detallada de la invención

Esta invención se refiere a nuevos derivados de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos, a composiciones farmacéuticas, a procedimientos para su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarínicos M3, representados por la fórmula (I)

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que:

R1- representa un anión asociado a la carga positiva del átomo de N; y R2 es arilo; R3 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C2-C12) , alquenilo (C2-C6) , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C6) , alquil (C1-C6) fenilo, alquil (C1-C6) -OH, alquil (C1-C6) -CN, alquil (C1-C6) -halógeno, alquil (C1-C6) -CF3, alquil (C1-C6) -OCH3, alquil (C1-C6) -O- alquil (C1-C6) -OCH3 y alquil (C1-C6) -O-fenilo, en la que los sustituyentes R3 preferidos están

en la posición endo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el átomo de H indicado está en la posición exo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1- se selecciona entre el grupo constituido por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y toluenosulfonato.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:

bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8- (ciclohexilmetil) -8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8- (ciclopropilmetil) -8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -8-butil-3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -8- (4-clorobutil) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-dodecil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;

yoduro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8- (2-propen-1-il) -8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8- (fenilmetil) -8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8- (2-hidroxietil) -8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8-propil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;

bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8- (5-hexen-1-il) -8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8- (4, 4, 4-trifluorobutil) -8-azoniabiciclo-[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8- (3-fenilpropil) -8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8- (2-ciclohexiletil) -8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8- (3-cianopropil) -8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;

bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8-[2- (metiloxi) etil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8- (2-{[2- (metiloxi) etil]oxi}etil) -8-azoniabiciclo- [3.2.1]octano.

bromuro de N- (endo) - (3-endo) -3- (2-ciano-2, 2-difeniletil) - (8-endo) -8- (5-hexen-1-il) -8-metil-8azoniabiciclo[3.2.1]octano bromuro de N- (endo) - (3-endo) - (2-ciano-2, 2-difeniletil) - (8-endo) -metil-8-{2-[ (fenilmetil) oxi]etil}-8- azoniabiciclo [3.2.1]octano; bromuro de N- (endo) - (3-endo) - (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8- (3-fenilpropil) -8-azoniabiciclo[3.2.1] octano; y bromuro de N- (endo) - (3-endo) - (2-ciano-2, 2-difeniletil) -8-metil-8-[3- (feniloxi) propil]-8- azoniabiciclo[3.2.1]octano

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es bromuro de N- (endo) - (3-endo) - (2-ciano-2, 2- difeniletil) - (8-endo) metil-8-{2-[ (fenilmetil) oxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano de la fórmula:

6. (3-Endo) -2, 2-difenil-3- (8-{2-