ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE TROMBINA TRICICLICOS.

Un proceso para la fabricación de compuestos representados por la siguiente fórmula general (II):

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07016461.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NEW JERSEY 07033-0.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 14 de Abril de 2003.

Fecha Concesión Europea: 20 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D405/06 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/04 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Agentes inotrópicos, p. ej. estimulantes de la contracción cardíaca; Medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
  • A61P9/06 A61P 9/00 […] › Antiarrítmicos.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

Antagonistas de receptor de trombina tricíclicos.

La presente solicitud reivindica prioridad en virtud de la sección 35 USC 119(e) de la serie de solicitudes provisionales estadounidense Nº 60/373.072, registrada el 16 de abril de 2002.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de antagonistas de receptor de trombina tricíclicos sustituidos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, isquemia cerebral, accidentes cerebrovasculares, trastornos inflamatorios, enfermedades neurodegenerativas y cáncer.

Se sabe que la trombina presenta una serie de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en tipos de células como plaquetas humanas, células del músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por consiguiente, es posible que los antagonistas de receptor de trombina, también conocidos como antagonistas de receptor activados por proteasa (PAR) sean útiles para el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan un papel patológico.

Se han identificado péptidos antagonistas de receptor de trombina en función de estudios de actividad según la estructura que implican sustituciones de aminoácidos en los receptores de trombina. En Bernatowicz y cols., J. Med. Chem. vol. 39, pp. 4879-4887 (1996), se describen tetra- y pentapéptidos como potentes antagonistas de receptor de trombina, por ejemplo N-trans-cinamoíl-p-fluoro-Phe-p-gluanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N-trans-cinamoíl-p-fluoro Phe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. En WO 94/03479, publicada el 17 de febrero de 1994 se describen también antagonistas de receptor de trombina de péptido.

En US 6.063.847; US 6.326.380 y la serie EE.UU. Nº 09/880222 (WO 01/96330) y 10/271715 y WO 99/26943, se describen antagonistas de receptor de trombina tricíclicos sustituidos.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de antagonistas de receptor de trombina.

En particular, la invención se refiere a los siguientes modos de realización:

1. Un proceso para la fabricación de compuestos representados por la siguiente fórmula general (II):


en la que Rx representa un grupo seleccionado entre COOCH2CH3, SO2CH3, CONHCH3 y COCH3, que comprende la etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (a-13):


con un compuesto representado por la fórmula general Rx-X, en la que X representa un grupo saliente, seleccionándose Rx-X del grupo que consiste en Cl-COOCH2CH3, Cl-SO2CH3, CH3-NCO y (CH3CO)2O.

2. Un proceso según el modo de realización 1, siendo Rx COOCH2CH3 y Rx-X, Cl-COOCH2CH3.

3. Un proceso según el modo de realización 1 o el modo de realización 2, obteniéndose el compuesto de fórmula (a-13) por reacción de un compuesto representado por la fórmula (12)


con Ti(OiPr)4, TiCl4 y NH3,

seguido de la reacción con NaBH3CN,

seguido de la separación y aislamiento del estereoisómero (a-13).

4. El producto intermedio de reacción representado por la siguiente fórmula (a-13).


5. Un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos representados por la siguiente fórmula general (II) o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:


en la que Rx representa un grupo seleccionado entre COOCH2CH3; SO2CH3, CONHCH3, y COCH3,

que comprende el uso de dicho compuesto representado por la fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, así como el uso de un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte que es sólido o líquido.

6. El proceso según el modo de realización 5, en el que Rx representa COOCH2CH3.

7. El proceso según el modo de realización 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación sólida seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, granulados dispersables, cápsulas, píldoras y supositorios.

8. El proceso según el modo de realización 7 en el que la composición farmacéutica es una forma de dosis sólida adecuada para administración oral seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, cápsulas y píldoras.

9. El proceso según el modo de realización 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación líquida seleccionada del grupo que consiste en soluciones, suspensiones y emulsiones.

10. El proceso según los modos de realización 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación de aerosol adecuada para inhalación seleccionada del grupo que consiste en soluciones y sólidos en forma polvo.

11. El proceso según el modo de realización 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una composición transdérmica seleccionada del grupo que consiste en cremas, lociones, aerosoles y emulsiones.

Los compuestos antagonistas de receptor de trombina preparados según la presente invención pueden tener actividad anti-trombótica, anti-agregación de plaquetas, antiaterosclerótica, antirestenótica y/o anti-coagulante. Las enfermedades relacionadas con la trombosis tratadas con los compuestos preparados según la presente invención incluyen trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, accidente trombótico y tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan una función patológica.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a los siguientes modos de realización:

1. Un proceso para la fabricación de compuestos representados por la siguiente fórmula general (II):


en la que Rx representa un grupo seleccionado entre COOCH2CH3, SO2CH3, CONHCH3 y COCH3, que comprende la etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (a-13):


con un compuesto representado por la fórmula general Rx-X, en la que X representa un grupo saliente, seleccionándose Rx-X del grupo que consiste en Cl-COOCH2CH3, ClSO2CH3, CH3-NCO y (CH3CO)2O.

2. Un proceso según el modo de realización 1, siendo Rx COOCH2CH3 y Rx-X, Cl-COOCH2CH3.

3. Un proceso según el modo de realización 1 o el modo de realización 2, obteniéndose el compuesto de fórmula (a-13) por reacción de un compuesto representado por la fórmula (12)


con Ti(OiPr)4, TiCl4 y NH3,

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la fabricación de compuestos representados por la siguiente fórmula general (II):


en la que Rx representa un grupo seleccionado entre COOCH2CH3, SO2CH3, CONHCH3 y COCH3, que comprende la etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (a-13):


con un compuesto representado por la fórmula general Rx-X, en la que X representa un grupo saliente, seleccionándose Rx-X del grupo que consiste en Cl-COOCH2CH3, ClSO2CH3, CH3-NCO y (CH3CO)2O.

2. Un proceso según la reivindicación 2, siendo Rx COOCH2CH3 y Rx-X, Cl-COOCH2CH3.

3. Un proceso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, obteniéndose el compuesto de fórmula (a-13) por reacción de un compuesto representado por la fórmula (12)


con Ti(OiPr)4, TiCl4 y NH3,

seguido de la reacción con NaBH3CN,

seguido de la separación y aislamiento del estereoisómero (a-13).

4. El producto de reacción intermedio representado por la siguiente fórmula (a-13).


5. Un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos representados por la siguiente fórmula general (II) o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:


en la que Rx representa un grupo seleccionado entre COOCH2CH3; SO2CH3, CONHCH3, y COCH3,

que comprende el uso de dicho compuesto representado por la fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, así como el uso de un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte que es sólido o líquido.

6. El proceso según la reivindicación 5, en el que Rx representa COOCH2CH3.

7. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación sólida seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, granulados dispersables, cápsulas, píldoras y supositorios.

8. El proceso según la reivindicación 7 en el que la composición farmacéutica es una forma de dosis sólida adecuada para administración oral seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, cápsulas y píldoras.

9. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación líquida seleccionada del grupo que consiste en soluciones, suspensiones y emulsiones.

10. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación de aerosol adecuada para inhalación seleccionada del grupo que consiste en soluciones y sólidos en forma polvo.

11. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una composición transdérmica seleccionada del grupo que consiste en cremas, lociones, aerosoles y emulsiones.


 

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