Un compuesto de la fórmula:

Antagonistas de NPY-Y5.

Ámbito técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para utilizar como antagonista del receptor de NPY-Y5, en especial, como agente contra la obesidad y a nuevos compuestos que tengan actividad contra la obesidad.

Antecedentes de la invención

El neuropéptido Y (llamada a continuación NPY) es un péptido formado por 36 restos aminoácido y en 1982 se aisló del cerebro porcino. El NPY está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y tejidos periféricos de seres humanos y de animales.

Se ha publicado que el NPY posee actividad estimulante de la ingestión de comida, actividad anti-apoplejía, actividad de facilitar el aprendizaje, actividad antiansiedad, actividad antiestrés, etc. en el sistema nervioso central, y puede intervenir de modo crucial en enfermedades del sistema nervioso central, tales como la depresión, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Se cree que el NPY está asociado con las enfermedades cardiovasculares, porque induce la contracción de los músculos lisos, tales como los vasos sanguíneos o los músculos cardíacos de tejidos periféricos. Además, se sabe también que el NPY interviene en las enfermedades metabólicas, tales como la obesidad, la diabetes y las anomalías hormonales (Trends in Pharmacological Sciences, vol. 15, 153, 1994). Se espera, pues, que el antagonista de receptor de NPY sea un fármaco eficaz para prevenir o tratar diversas enfermedades, en las que interviene el receptor de NPY.

Ahora se han identificado los subtipos Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 de receptores de NPY (Trends in Pharmacological Sciences, vol. 18, 372, 1997). Se ha sugerido que el receptor Y5 interviene por lo menos en el comportamiento de alimentación y se espera que su antagonista sea un agente contra la obesidad (Peptides, vol. 18, 445, 1997).

Los compuestos de quinazolina que tienen estructuras similares a las de los compuestos de la presente invención y despliegan actividad antagonista contra el receptor del NPY se han descrito en los documentos WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20823 y similares. Se ha descrito además que los derivados de urea que tienen un grupo sulfonamida y los derivados de amida que tienen un grupo sulfonilo en WO 99/64349 y los derivados de bencil-sulfonamida en EP-1010691-A, tienen actividad antagonista del NPY.

Los compuestos que tienen estructuras similares a las de los compuestos de la presente invención se describen en los documentos JP 59-16871-A y WO 97/15567. Sus actividades son completamente diferentes de las de la presente invención y estos documentos no sugieren la finalidad que es objeto de la presente invención.

Descripción de la invención

Es objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica superior para el uso como antagonista de receptor de NPY Y5 y nuevos compuestos que tengan dicha actividad.

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

un compuesto de la fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de la obesidad.

El mejor modo de poner en práctica la invención

Los compuestos de la presente invención incluyen a todas las sales que puedan formarse a partir de los mismos y sean farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" son las sales de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; las sales de ácidos orgánicos, tales como el ácido para-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico y ácido cítrico; las sales de bases orgánicas, tales como las sales de amonio, de trimetilamonio y de trietilamonio; las sales de metales alcalinos, tales como el sodio y el potasio; y las sales de metales alcalinotérreos, tales como el calcio y el magnesio.

Los compuestos de la presente invención incluyen a sus solvatos. Son preferidos los hidratos y son arbitrarios los números de moléculas de agua que pueden coordinarse con el compuesto de la presente invención.

Si el compuesto (I) de la presente invención tiene un átomo de carbono asimétrico, entonces incluirá a los racematos, a todos los enantiómeros y a todos los estereoisómeros, por ejemplo los diastereoisómeros, los epímeros y los enantiómeros de los mismos.

Si el compuesto (I) de la presente invención tiene uno o más dobles enlaces, entonces formará isómeros E (trans) o Z (cis) y el compuesto (I) incluye a ambos isómeros. Si X es un cicloalquileno, el compuesto (I) incluye tanto al isómero cis como al isómero trans.

Por ejemplo, el compuesto (I) de la presente invención puede sintetizarse con arreglo al siguiente método (esquemas ilustrativos).

(Compuestos en los que Y = CONR⁷)

en el que Hal es halógeno, Q es un grupo protector de amino y los demás símbolos tienen el significado definido anteriormente.

Paso A

Se hace reaccionar el compuesto 1 con el compuesto amino 2 que tiene el sustituyente deseado Z y R⁷, en un disolvente adecuado de 0ºC a 50ºC durante un período de tiempo, de varios minutos a varias horas. Como disolvente puede utilizarse el tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter de dietilo, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua, las mezclas de los mismos, etc. Si fuera necesario puede utilizarse un activador, por ejemplo el cloruro de tionilo, un haluro de ácido, un anhídrido de ácido o un éster activado.

Paso B

Se desprotege el compuesto 3 por el método habitual y se hace reaccionar con un haluro de sulfonilo 4 que tiene el sustituyente deseado R¹, en un disolvente adecuado, de 0ºC a 50ºC, durante un período de tiempo entre varios minutos y varias horas, obteniéndose el compuesto (I-A), en el que n es el número 2. Como disolvente puede utilizarse el tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter de dietilo, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua, o las mezclas de los mismos.

Paso C

Puede sintetizarse el compuesto (I-B), en el que n es el número 1, haciendo reaccionar el compuesto 3 con un haluro de sulfinilo 5 que tenga un sustituyente R¹. Las condiciones para esta reacción son las mismas que las indicadas antes para el paso B.

Paso D

Se oxida el compuesto (I-B) obtenido en el paso C por el método habitual, obteniéndose el compuesto (I-A), en el que n es el número 2. Como oxidante puede utilizarse el ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, peróxido de hidrógeno, ácido trifluorperacético, peryodato sódico, hipoclorito sódico, permanganato potásico, etc. y puede llevarse a cabo la reacción entre 0ºC y 50ºC. Son ejemplos de disolventes el tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter de dietilo, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua, metanol, etanol, isopropanol y las mezclas de los mismos.

En el caso de que X sea heterociclodiilo que contiene por lo menos un átomo de N y el átomo de N está unido a CONR⁷-Z del compuesto (I), puede efectuarse la siguiente reacción para obtener el compuesto (I-A') o (I-B'). El paso D puede efectuarse inmediatamente después del paso C o del paso E.

en la que R es alquilo inferior o arilo y L es un grupo saliente.

Paso C

Se hace reaccionar el compuesto...

1. Un compuesto de la fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en el tratamiento de la obesidad.