Antagonistas de activina-ActRII para su uso en el tratamiento de la anemia.

Un antagonista de activina-ActRII para emplear en un método de tratamiento o prevención de la anemia en un paciente humano que lo necesita,

donde dicho antagonista se elige entre:

un anticuerpo que se une a la activina y desestabiliza la unión a ActRIIa,

un anticuerpo que se une a la activina y desestabiliza la unión a ActRIIb,

un anticuerpo anti-activina ßA, ßB, ßC o ßE,

un anticuerpo anti-ActRIIa,

un anticuerpo anti-ActRIIb,

folistatina, e

inhibina.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11195130.

Solicitante: ACCELERON PHARMA, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 149 SIDNEY STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHERMAN,MATTHEW,L.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61P7/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Antianémicos.
  • C12N15/62 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.

PDF original: ES-2543890_T3.pdf

 

Antagonistas de activina-ActRII para su uso en el tratamiento de la anemia.

Fragmento de la descripción:

Antagonistas de activina-ActRII para su uso en el tratamiento de la anemia Antecedentes de la invención El glóbulo rojo maduro o eritrocito, es responsable del transporte de oxígeno en el sistema circulatorio de los vertebrados. Los glóbulos rojos transportan altas concentraciones de hemoglobina, una proteína que se une al oxígeno en los pulmones a una presión de oxígeno parcial (pO2) relativamente alta y suministra oxígeno a las zonas del organismo con una pO2 relativamente baja.

Los glóbulos rojos maduros se producen en células madre hematopoyéticas pluripotentes en un proceso denominado eritropoyesis. En individuos postnatales, la eritropoyesis se produce principalmente en la médula ósea y en la pulpa roja del bazo. La acción coordinada de varias vías de señalización controla el equilibrio de la proliferación, la diferenciación, la supervivencia y la muerte celular. En condiciones normales, los glóbulos rojos se producen a una velocidad que mantiene una masa constante de glóbulos rojos en el organismo, y la producción puede aumentar o disminuir en respuesta a diversos estímulos, que incluyen una tensión de oxígeno o demanda tisular aumentada o disminuida. El proceso de eritropoyesis comienza con la formación de células precursoras de linaje específico y avanza a través de una serie de distintos tipos de células precursoras. Las etapas finales de la eritropoyesis se producen a medida que los reticulocitos se liberan en el torrente sanguíneo y pierden sus mitocondrias y ribosomas mientras asumen la morfología de glóbulos rojos maduros. Un nivel elevado de reticulocitos, o una relación elevada reticulocito/eritrocito en la sangre, indica un aumento en las velocidades de producción de glóbulos rojos.

La eritropoyetina (Epo) es ampliamente reconocida como el regulador positivo más importante de la eritropoyesis en vertebrados postnatales. La Epo regula la respuesta eritropoyética compensatoria a la tensión de oxígeno tisular disminuida (hipoxia) y los bajos niveles de glóbulos rojos o los bajos niveles de hemoglobina. En los seres humanos, los niveles elevados de Epo promueven la formación de glóbulos rojos, estimulando la generación de los progenitores eritroides en la médula ósea y el bazo. En el ratón, la Epo aumenta la eritropoyesis principalmente en el bazo.

Los médicos utilizan diversas formas de Epo recombinante para aumentar los niveles de glóbulos rojos en diversos marcos clínicos y especialmente para el tratamiento de la anemia. La anemia es una afección ampliamente definida, caracterizada por niveles de hemoglobina o de glóbulos rojos en la sangre inferiores a los normales. En algunos casos, la anemia es causada por un trastorno primario en la producción o la supervivencia de los glóbulos rojos. Más comúnmente, la anemia es una enfermedad secundaria a enfermedades de otros sistemas (Weatherall y Provan (2000) Lancet 355, 1169-1175) . La anemia puede resultar de una disminución en la velocidad de producción de los glóbulos rojos o un aumento en la velocidad de destrucción de los glóbulos rojos o por pérdida de glóbulos rojos debido a hemorragia. La anemia se puede producir a causa de diversos trastornos que incluyen, por ejemplo, insuficiencia renal crónica, síndrome mielodisplásico, artritis reumatoide y trasplante de médula ósea.

El tratamiento con Epo causa normalmente un aumento en la hemoglobina de aproximadamente 1-3 g/dL en seres humanos sanos en un período de semanas. Cuando se administra a individuos anémicos, este régimen de tratamiento a menudo proporciona aumentos sustanciales en los niveles de hemoglobina y glóbulos rojos, y mejora la calidad de vida y prolonga la supervivencia. La Epo no es uniformemente eficaz, y muchos individuos son resistentes incluso a dosis altas (Horl et al., (2000) Nephrol Dial Trasplant 15, 43-50) . Más del 50% de los pacientes con cáncer tiene una respuesta inadecuada a la Epo, aproximadamente el 10% con enfermedad renal en etapa final tiene una respuesta inferior a la normal (Glaspy et al (1997) J Clin Oncol 15, 1218-1234; Demetri et al (1998) J Clin Oncol 16, 3412-3425) , y menos del 10% con síndrome mielodisplásico responde favorablemente (Estey (2003) Curr Opin Hematol 10, 60-67) . Varios factores, incluidos inflamación, deficiencia de hierro y vitaminas, diálisis inadecuada, toxicidad por aluminio e hiperparatiroidismo pueden predecir una mala respuesta terapéutica, aún no están claros los mecanismos moleculares de resistencia a la Epo.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente divulgación proporcionar composiciones y métodos alternativos para aumentar los niveles de glóbulos rojos en los pacientes.

Resumen de la invención La presente invención proporciona un antagonista de activina-ActRII para la utilización en un método de tratamiento o prevención de la anemia en un paciente humano que lo necesita, donde dicho antagonista se elige entre:

un anticuerpo que se une a la activina y desestabiliza la unión a ActRIIa,

un anticuerpo que se une a la activina y desestabiliza la unión a ActRIIb,

un anticuerpo anti-activina βA, βB, βC o βE,

un anticuerpo anti-ActRIIa,

un anticuerpo anti-ActRIIb,

folistatina, e inhibina.

El antagonista puede ser folistatina-288 o folistatina-315. La anemia puede estar asociada a mieloma múltiple, enfermedad o insuficiencia renal crónica, enfermedad o insuficiencia renal aguda, tratamiento quimioterápico del paciente, un síndrome mielodisplásico o talasemia.

En parte, la divulgación demuestra que se pueden usar los antagonistas de la activina, así como los antagonistas de ActRIIa y ActRIIb, para aumentar los niveles de glóbulos rojos y hemoglobina. En particular, la divulgación demuestra que una forma soluble de ActRIIa actúa como inhibidor de activina y, cuando se administra in vivo, aumenta los niveles sanguíneos de los glóbulos rojos. Se puede observar un efecto más suave con una forma soluble de ActRIIb, que se une a la activina A con menos afinidad que la ActRIIa soluble. Si bien ActRIIa y ActRIIb solubles pueden afectar los niveles de glóbulos rojos a través de un mecanismo diferente del antagonismo de activina, no obstante la divulgación demuestra que se pueden seleccionar agentes terapéuticos deseables, basándose en el antagonismo de activina o el antagonismo de ActRII o ambos. Dichos fármacos se denominan colectivamente antagonistas de activina-ActRII. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, la presente invención proporciona determinados antagonistas de activina-ActRII para el tratamiento o la prevención de la anemia en un paciente humano que lo necesita. Como se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 2007-0249022A1, los antagonistas de activina-ActRIIa se pueden usar para promover el crecimiento óseo y aumentar la densidad ósea. Como se describe en este documento, los efectos de esos antagonistas sobre los niveles de glóbulos rojos son más rápidos y se producen a dosis menores que los efectos de dichos antagonistas sobre el hueso. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, un antagonista de activina-ActRIIa se puede usar para aumentar los niveles de glóbulos rojos o hemoglobina sin provocar un aumento significativo en la densidad ósea. Por ejemplo, un método puede provocar un incremento inferior a un 3%, 5%, 10% o 15% de la densidad ósea. Este efecto selectivo se puede lograr usando, por ejemplo, dosis menores de antagonista de activina-ActRIIa, dosis menos frecuentes o un antagonista de activina-ActRIIa de vida media sérica más corta en dosis y frecuencias calculadas para proporcionar una concentración sérica menor.

En este documento se dan a conocer polipéptidos que consisten en un polipéptido ActRII de unión a activina soluble que se une a la activina. El polipéptido de unión a activina puede ser un polipéptido ActRIIa o un polipéptido ActRIIb. Los polipéptidos ActRII se pueden formular como una preparación farmacéutica que contenga el polipéptido ActRII de unión a activina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El polipéptido ActRII de unión a activina se puede unir a la activina con una KD menor de 1 micromolar o menor de 100, 10 o 1 nanomolar. Opcionalmente, el polipéptido ActRII de unión a activina se une selectivamente a activina frente a GDF11 y/o GDF8, y opcionalmente con una KD que es al menos 10 veces, 20 veces o 50 veces menor con respecto a activina que con respecto a GDF11 y/o GDF8. Sin querer adherir a un mecanismo de acción particular, se espera que este grado de selectividad por la inhibición de activina con respecto a la inhibición de GDF11/GDF8 sea la razón de los efectos sobre el hueso o la eritropoyesis sin un efecto regularmente medible sobre el músculo. Un polipéptido ActRII puede ser seleccionado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un antagonista de activina-ActRII para emplear en un método de tratamiento o prevención de la anemia en un paciente humano que lo necesita, donde dicho antagonista se elige entre: 5 un anticuerpo que se une a la activina y desestabiliza la unión a ActRIIa, un anticuerpo que se une a la activina y desestabiliza la unión a ActRIIb, un anticuerpo anti-activina βA, βB, βC o βE, un anticuerpo anti-ActRIIa, un anticuerpo anti-ActRIIb,

folistatina, e inhibina.

2. El antagonista para utilización según la reivindicación 1, donde el antagonista es un anticuerpo que se une a la activina y desestabiliza la unión a ActRIIa.

3. El antagonista para utilización según la reivindicación 1, donde el antagonista es un anticuerpo que se une a la 15 activina y desestabiliza la unión a ActRIIb.

4. El antagonista para utilización según la reivindicación 1, donde el antagonista es un anticuerpo anti-activina βA.

5. El antagonista para utilización según la reivindicación 1, donde el antagonista es un anticuerpo anti-activina βB.

6. El antagonista para utilización según la reivindicación 1, donde el antagonista es un anticuerpo anti-activina βC.

7. El antagonista para utilización según la reivindicación 1, donde el antagonista es un anticuerpo anti-activina βE.

8. El antagonista para utilización según la reivindicación 1, donde el antagonista es un anticuerpo anti-ActRIIa.

9. El antagonista para utilización según la reivindicación 1, donde el antagonista es un anticuerpo anti-ActRIIb.

10. El antagonista para utilización según la reivindicación 1, donde el antagonista es folistatina.

11. El antagonista para utilización según la reivindicación 10, donde el antagonista es folistatina-288.

12. El antagonista para utilización según la reivindicación 10, donde el antagonista es folistatina-315. 25 13. El antagonista para utilización según la reivindicación 1, donde el antagonista es inhibina.

14. El antagonista para utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la anemia está asociada a mieloma múltiple, enfermedad o insuficiencia renal crónica, enfermedad o insuficiencia renal aguda, tratamiento quimioterápico del paciente, un síndrome mielodisplásico o talasemia.

Figuras Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 6

Figura 7

Figura 8

Figura 9

Figura 10

Figura 11

Figura 12

Figura 13


 

Patentes similares o relacionadas:

Cadena ligera de enteroquinasa modificada, del 22 de Julio de 2020, de NOVO NORDISK A/S: Un análogo de la cadena ligera de la enteroquinasa bovina que comprende una secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO: 1, en donde dicho análogo comprende […]

Detección de interacciones proteína a proteína, del 15 de Julio de 2020, de THE GOVERNING COUNCIL OF THE UNIVERSITY OF TORONTO: Un método para medir cuantitativamente la fuerza y la afinidad de una interacción entre una primera proteína de membrana o parte de la misma y una […]

Métodos y composiciones para ingeniería genómica, del 3 de Junio de 2020, de Sangamo Therapeutics, Inc: Una pareja de nucleasas de dedo de zinc (ZFN) que comprende una ZFN izquierda y una ZFN derecha, comprendiendo cada ZFN un dominio de escisión […]

Métodos y composiciones para escisión dirigida y recombinación, del 20 de Mayo de 2020, de Sangamo Therapeutics, Inc: Un método in vitro para la escisión selectiva de un gen HLA clase I, un gen HLA que codifica una proteína de clase 1 del Complejo de Histocompatibilidad Mayor (MHC) […]

Antígenos de coagulasa estafilocócica y métodos para su uso, del 13 de Mayo de 2020, de UNIVERSITY OF CHICAGO: Una composición inmunógena que comprende al menos dos dominios 1-2 de coagulasa estafilocócica diferentes, en donde cada uno de los al menos dos dominios […]

Reconocimiento de unión a diana celular mediante un agente bioactivo usando transferencia de energía de resonancia de bioluminiscencia intracelular, del 6 de Mayo de 2020, de PROMEGA CORPORATION: Un sistema de ensayo que comprende: (a) una biblioteca de agentes bioactivos, cada uno de los cuales está fijado a un fluoróforo; (b) una diana celular fusionada a […]

Etiqueta de epítopo y método de detección, captura y/o purificación de polipéptidos etiquetados, del 15 de Abril de 2020, de ChromoTek GmbH: Péptido epítopo aislado que tiene de 12 a 25 aminoácidos, en donde la secuencia de aminoácidos comprende una secuencia según se define en SEQ ID NO: 32 (X1X2RX4X5AX7SX9WX11X12), […]

Utilización diagnóstica de un polipéptido de fusión que comprende una proteína vírica y un enzima MGMT, del 15 de Abril de 2020, de INSTITUT PASTEUR: Utilización in vitro de un polipéptido de fusión que comprende una proteína vírica y i) el enzima 6-metilguanina-ADN-metiltransferasa (MGMT, EC 2.1.1.63) o un homólogo […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .