Antagonistas de ACTIVINA-ACTRII y sus usos para tratar la anemia.

Un antagonista de activina-ActRII para usar en el tratamiento o la prevención de la anemia en un paciente humano que lo necesita,

donde el antagonista de activina-ActRII es un polipéptido compuesto por una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:

a ) la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 2 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC ID Nº: 2;

b) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 3 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº:3;

c) un polipéptido que contiene al menos 50 aminoácidos consecutivos seleccionados de SEC. ID Nº: 2;

d) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 16 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 16;

e) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 17 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 17;

f) un polipéptido que contiene al menos 50 aminoácidos consecutivos seleccionados de SEC. ID Nº: 16;

g) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 7 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 7;

h) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 12 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 12;

i) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 20 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a 20 SEC. ID Nº: 20; y

j) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 21 o secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 21.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/025868.

Solicitante: ACCELERON PHARMA, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 149 SIDNEY STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHERMAN,MATTHEW,L.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • C12N15/62 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.

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Antagonistas de ACTIVINA-ACTRII y sus usos para tratar la anemia.

Fragmento de la descripción:

Antagonistas de activina-ActRII y usos para tratar la anemia Antecedentes de la invención El glóbulo rojo maduro o eritrocito, es responsable del transporte de oxígeno en el sistema circulatorio de los vertebrados. Los glóbulos rojos transportan altas concentraciones de hemoglobina, una proteína que se une al oxígeno en los pulmones a una presión de oxígeno parcial (pO2) relativamente alta y suministra oxígeno a las zonas del organismo con una pO2 relativamente baja.

Los glóbulos rojos maduros se producen en células madre hematopoyéticas pluripotentes en un proceso denominado eritropoyesis. En individuos postnatales, la eritropoyesis se produce principalmente en la médula ósea y en la pulpa roja del bazo. La acción coordinada de varias vías de señalización controla el equilibrio de la 15 proliferación, la diferenciación, la supervivencia y la muerte celular. En condiciones normales, los glóbulos rojos se producen a una velocidad que mantiene una masa constante de glóbulos rojos en el organismo, y la producción puede aumentar o disminuir en respuesta a diversos estímulos, que incluyen una tensión de oxígeno o demanda tisular aumentada o disminuida. El proceso de eritropoyesis comienza con la formación de células precursoras de linaje específico y avanza a través de una serie de distintos tipos de células precursoras. Las etapas finales de la eritropoyesis se producen a medida que los reticulocitos se liberan en el torrente sanguíneo y pierden sus mitocondrias y ribosomas mientras asumen la morfología de glóbulos rojos maduros. Un nivel elevado de reticulocitos, o una relación elevada reticulocito/eritrocito en la sangre, indica un aumento en las velocidades de producción de glóbulos rojos.

La eritropoyetina (Epo) es ampliamente reconocida como el regulador positivo más importante de la eritropoyesis en vertebrados postnatales. La Epo regula la respuesta eritropoyética compensatoria a la tensión de oxígeno tisular disminuida (hipoxia) y los bajos niveles de glóbulos rojos o los bajos niveles de hemoglobina. En los seres humanos, los niveles elevados de Epo promueven la formación de glóbulos rojos, estimulando la generación de los progenitores eritroides en la médula ósea y el bazo. En el ratón, la Epo aumenta la eritropoyesis principalmente en el

bazo.

Los médicos utilizan diversas formas de Epo recombinante para aumentar los niveles de glóbulos rojos en diversos marcos clínicos y especialmente para el tratamiento de la anemia. La anemia es una afección ampliamente definida, caracterizada por niveles de hemoglobina o de glóbulos rojos en la sangre inferiores a los normales. En algunos 35 casos, la anemia es causada por un trastorno primario en la producción o la supervivencia de los glóbulos rojos. Más comúnmente, la anemia es una enfermedad secundaria a enfermedades de otros sistemas (Weatherall y Provan (2000) Lancet 355, 1169-1175) . La anemia puede resultar de una disminución en la velocidad de producción de los glóbulos rojos o un aumento en la velocidad de destrucción de los glóbulos rojos o por pérdida de glóbulos rojos debido a hemorragia. La anemia se puede producir a causa de diversos trastornos que incluyen, por ejemplo,

insuficiencia renal crónica, síndrome mielodisplásico, artritis reumatoide y trasplante de médula ósea.

El tratamiento con Epo causa normalmente un aumento en la hemoglobina de aproximadamente 1-3 g/dL en seres humanos sanos en un período de semanas. Cuando se administra a individuos anémicos, este régimen de tratamiento a menudo proporciona aumentos sustanciales en los niveles de hemoglobina y glóbulos rojos, y mejora 45 la calidad de vida y prolonga la supervivencia. La Epo no es uniformemente eficaz, y muchos individuos son resistentes incluso a dosis altas (Horl et al., (2000) Nephrol Dial Trasplant 15, 43-50) . Más del 50% de los pacientes con cáncer tiene una respuesta inadecuada a la Epo, aproximadamente el 10% con enfermedad renal en etapa final tiene una respuesta inferior a la normal (Glaspy et al (1997) J Clin Oncol 15, 1218-1234; Demetri et al (1998) J Clin Oncol 16, 3412-3425) , y menos del 10% con síndrome mielodisplásico responde favorablemente (Estey (2003) Curr

Opin Hematol 10, 60-67) . Varios factores, incluidos inflamación, deficiencia de hierro y vitaminas, diálisis inadecuada, toxicidad por aluminio e hiperparatiroidismo pueden predecir una mala respuesta terapéutica, aún no están claros los mecanismos moleculares de resistencia a la Epo.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente divulgación proporcionar composiciones y métodos alternativos para 55 aumentar los niveles de glóbulos rojos en los pacientes.

Resumen de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona un antagonista de activina-ActRII para usar en el 60 tratamiento o la prevención de la anemia en un paciente humano que lo necesita, donde el antagonista de activina-ActRII es un polipéptido que contiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: a) la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 2 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC ID Nº: 2; b) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 3 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% 2

idéntica a SEC. ID Nº:3; c) un polipéptido que contiene al menos 50 aminoácidos consecutivos seleccionados de SEC. ID Nº: 2; d) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 16 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 16; e) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 17 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 17; f) un polipéptido que contiene al menos 50 aminoácidos consecutivos seleccionados de SEC. ID Nº: 16; g) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 7 o una secuencia aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 7; h) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 12 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 12; i) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 20 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 20; y j) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 21 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 21.

El antagonista puede ser una proteína de fusión por ejemplo, además de dicho polipéptido antagonista de activina-ActRII, una o más porciones de polipéptido que mejoren una o más de las siguientes: la estabilidad in vivo, la vida media in vivo, la absorción/administración, la localización o distribución tisular, la formación de complejos proteínicos y/o la purificación. Más específicamente, la proteína de fusión puede incluir una porción de polipéptido seleccionada del grupo que consiste en: un dominio Fc de inmunoglobulina y una albúmina sérica.

El polipéptido antagonista de activina o ActRII para usar según la invención puede incluir uno o más residuos de aminoácidos modificados, seleccionados entre: un aminoácido glucosilado, un aminoácido PEGilado, un aminoácido farnesilado, un aminoácido acetilado, un aminoácido biotinilado, un aminoácido conjugado a una porción lipídica y un aminoácido conjugado a un agente de derivatización orgánico.

La anemia es anemia que puede estar asociada a mieloma múltiple, a enfermedad renal crónica en el paciente, a quimioterapia antineoplásica del paciente, a síndrome mielodisplásico o a una talasemia.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para identificar un fármaco que aumente los niveles de glóbulos rojos, donde el método comprende: a) poner en contacto un fármaco de interés con un polipéptido ActRII aislado que es normalmente capaz de unirse a activina; b) agregar una composición que contenga activina; c) cuantificar la eficacia del fármaco para inhibir la formación de complejos entre el polipéptido ActII y activina; y d) evaluar el efecto del fármaco en los niveles de glóbulos rojos en un animal.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una proteína de fusión ActRII-Fc para usar en el tratamiento o la prevención de anemia en un paciente humano que lo necesita, donde la proteína de fusión ActRII-Fc contiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: a) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 3 o una secuencia que es al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 3, b) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº:2 o una secuencia que es al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 2, c) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº:7 o una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 7, d) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 12 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un antagonista de activina-ActRII para usar en el tratamiento o la prevención de la anemia en un paciente humano que lo necesita, donde el antagonista de activina-ActRII es un polipéptido compuesto por una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: a) la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 2 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC ID Nº: 2; b) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 3 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº:3;

c) un polipéptido que contiene al menos 50 aminoácidos consecutivos seleccionados de SEC. ID Nº: 2; d) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 16 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 16; e) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 17 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 17;

f) un polipéptido que contiene al menos 50 aminoácidos consecutivos seleccionados de SEC. ID Nº: 16; g) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 7 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 7; h) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 12 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 12;

i) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 20 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 20; y j) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 21 o secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 21.

2. El antagonista para usar de conformidad con la reivindicación 1, donde dicho polipéptido antagonista de activina-ActRII es una proteína de fusión que incluye, además del dicho polipéptido antagonista de activina-ActRII, una o más porciones de polipéptido que mejoran una o más de las siguientes: la estabilidad in vivo, la vida media in vivo, la absorción/administración, la localización o distribución tisular, la formación de complejos proteínicos, y/o la purificación.

3. El antagonista para usar de conformidad con la reivindicación 2, donde dicha proteína de fusión incluye una porción de polipéptido seleccionada del grupo que consiste en: un dominio Fc de inmunoglobulina y una albúmina sérica.

4. El antagonista para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho polipéptido antagonista de activina o ActRII incluye uno o más de residuos de aminoácidos modificados seleccionados entre: un aminoácido glucosilado, un aminoácido PEGilado, un aminoácido farnesilado, un aminoácido acetilado, un aminoácido biotinilado, un aminoácido conjugado a una porción lipídica, tiene aminoácido conjugado a un agente de derivatización orgánico.

5. El antagonista para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la anemia está asociada a mieloma múltiple.

6. El antagonista para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la anemia está 45 asociada a enfermedad renal crónica en el paciente.

7. El antagonista para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la anemia está asociada a quimioterapia antineoplásica del paciente.

8. El antagonista para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la anemia está asociada a síndrome mielodisplásico.

9. El antagonista para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la anemia está

asociada a una talasemia. 55

10. Un método para identificar un fármaco que aumente los niveles de glóbulos rojos, donde el método comprende: a) poner en contacto un fármaco de interés con un polipéptido ActRII aislado que es normalmente capaz de unirse a activina; b) agregar una composición que contenga activina;

c) cuantificar la eficacia del fármaco para inhibir la formación de complejos entre el polipéptido ActII y activina; y d) evaluar el efecto del fármaco sobre los niveles de glóbulos rojos en un animal.

11. Una proteína de fusión ActRII-Fc para usar en el tratamiento o la prevención de la anemia en un paciente humano que lo necesita, donde la proteína de fusión ActRII-Fc contiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: a) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 3 o una secuencia que es al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 3, b) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº:2 o una secuencia que es al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 2, c) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº:7 o una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 7, d) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 12 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 12; e) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 17 o una secuencia que es al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 17, e) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº: 16 o una secuencia que es al menos 90% o 95% idéntica a SEC. ID Nº: 16, f) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº:20 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 20, y g) la secuencia de aminoácidos de SEC. ID Nº:21 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a SEC. ID Nº: 21.

12. La proteína para usar de conformidad con la reivindicación 11, que causa menos de 15% de aumento en la masa del músculo esquelético del paciente.

13. La proteína para usar de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, que es administrada con el fin de alcanzar una concentración sérica en el paciente de al menos 100 ng/ml durante un período de aproximadamente 20 a 30 días.

14. La proteína para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que es administrada con el fin de alcanzar una concentración sérica en el paciente en el rango de 100 ng/ml a 1000 ng/ml.

15. La proteína para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que tiene una vida media sérica entre 15 y 30 días.

16. La proteína para para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, destinada a ser administrada al paciente con una frecuencia no mayor de una vez por semana.

17. La proteína para usar de conformidad con la reivindicación 16, destinada a ser administrada al paciente con una frecuencia no mayor de una vez por mes.

Figuras


 

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