5-Anilinoimidazopiridinas y métodos de uso.

Un compuesto para su uso en un método para el tratamiento del cáncer que se selecciona entre:

(2-hidroxietoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

(2-hidroxietoxi)-amida del ácido 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida del ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida del ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-8-fluoro-imidazo[1,5-a]piridin-6- carboxílico;

(2-hidroxi-etoxi)-amida del ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-amida del ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6- carboxílico;

((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida del ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

(2-hidroxi-etoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-metanosulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

(2-hidroxi-etoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico;

((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico;

(2-hidroxi-etoxi)-amida del ácido 5-(4-ciclopropil-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

(R) -N-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida;

N-etoxi-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida;

N-(ciclopropilmetoxi)-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida;

5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-metilimidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida;

5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida;

(S)-5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida;

(R)-5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; y

5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropil-metoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

comprendiendo el método administrar el compuesto junto con gemcitabina o un taxoide.

5-Anilinoimidazopiridinas y métodos de uso Campo de la invención

La invención se refiere a imidazopiridinas con actividad anti-neoplásica y más específicamente a imidazopiridinas que inhiben la actividad MEK quinasa. La invención también se refiere a los usos médicos de los compuestos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o para la inhibición de crecimiento celular anormal o para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

Antecedentes de la invención

En la búsqueda por comprender cómo Ras transmite señales extracelulares de crecimiento, la vía de MAP (proteína actividad por mitógenos) quinasa (MAPK) ha surgido como la vía crucial entre Ras unido a membrana y el núcleo. La vía de MAPK abarca una cascada de eventos de fosforilación que implican tres quinasas clave, concretamente Raf, MEK (MAP quinasa quinasa) y ERK (MAP quinasa). Ras unido a GTP activo provoca la activación y fosforilación indirecta de la Raf quinasa. Raf entonces fosfoñla MEK1 y 2 en dos restos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). MEK activada entonces fosforila únicamente sus sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK sucede en Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y TI83 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). ERK fosforilada dimeriza y después se traslada al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo aunque sin limitación el transporte nuclear, la transducción de señales, la reparación del ADN, el ensamblaje del nucleosoma y la translocación, y el procesamiento y traducción del ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). Globalmente, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que provoca la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cáncer Res. 1998, 74, 49-139).

Ha habido fuertes evidencias de que mutaciones genéticas y/o sobre-expresión de las proteína quinasas implicadas en la vía de MAP quinasa conduce a una proliferación celular incontrolada y, finalmente, a la formación de tumores, en enfermedades proliferativas. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que provocan la activación continua de esta vía debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Tas unido a GTP activado, de nuevo provocando la activación de la vía de MAP quinasa. Se hallan formas oncogénicas mutadas de Ras en el 50 % de los cánceres de colon y >90 % de los cánceres pancreáticos así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, se han identificado mutaciones en bRaf en más del 60 % de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf provocan una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Estudios de muestras de tumor primario y líneas celulares también han mostrado una activación constitutiva o sobre-activación de la vía de MAP quinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822).

MEK ha surgido como una diana terapéutica atractiva en la vía de la cascada de MAP quinasa. MEK, corriente debajo de Ras y Raf, es altamente específica para la fosforilación de MAP quinasa; de hecho, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación por MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 2. La inhibición de MEK ha demostrado tener beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, inhibidores de molécula pequeña de MEK han demostrado inhibir el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos de ratones desnudos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Abr. 6-10, 2002, Póster n2 5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002), bloquear la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390 publicado el 25 de enero de 2001) e inhibir el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851 -859).

También se han analizado varios inhibidores de molécula pequeña de MEK en, por ejemplo, el documento WO 02/06213, el documento WO 03/077855 y el documento WO 03/077914. El documento US 2005/153942 desvela inhibidores de MEK que se basan en pirazolo-piridinas sustituidas por grupos N-alcoxi-carboxamida y grupos fenilamino adyacentes. El documento US 2005/049276 describe inhibidores adicionales de MEK basados en imidazopiridinas sustituidas por grupos N-hidroxialquil-carboxamida y fenilamino adyacentes. Aún existe la necesidad de nuevos inhibidores de MEK como agentes terapéuticos eficaces y seguros para tratar diversas patologías proliferativas, tales como afecciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK.

Sumario de la invención

La invención se refiere, en líneas generales, a imidazopiridinas según se exponen en las reivindicaciones con actividad anti-neoplásica y/o anti-inflamatoria, y más específicamente con actividad inhibidora de MEK quinasa. Ciertos trastornos hiperproliferativos e inflamatorios se caracterizan por la modulación de la función MEK quinasa, por ejemplo mediante mutaciones o sobre-expresión de las proteínas. Por consiguiente, los compuestos nombrados

en las reivindicaciones caen dentro del alcance de la Fórmula I y son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cáncer y/o enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide.

y sales de los mismos, en la que:

I

Z1 esCR1;

F¡1 es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHFz, CN, ORA o NRARA;

R1' es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHFz, CN, ORA, o NRARA; donde cada RAes independientemente H o alquilo C1-C3;

Z2 es CR2;

Z3 es CR3 o N;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CRuR15)nC(=Y')R11, (CR14R15)nC(=Y')OR11,-(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11,

(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12S02R11, (CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)n0S(0)2(0R11'

(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12

(CR14R15)nS(0)2N R11R1

-(CR14R15)nOP(OR11)(OR (CR14R15)nS(0)(0R11), -(CR

12), -(CR14R15)nS(0)R11, -(CR14R15)nS(0)2R11,

14R15)nS(0)2(0R11), -(CR14R15)nSC(-Y')R11,

(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;

R4 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4;

Yes W-C(O)- o W';

W es

R

I

,11'

R5 es H o alquilo Ci-Ci2;

X1 se selecciona entre R11' y -OR11'; cuando X1 es R11', X1 se toma opcionalmente junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -(CRigR2o)nC(=Y)Ri6, -(CRigR2o)n C(=Y)ORi6, -(CRi9R2o)nC(Y)NRi6Ri7, -(CRigR2o)nNRi6Ri7, -(CRigR2o)nORi6, -(CRi9R2o)n-SRi6, -(CRigR2o)n NRieC(=Y)Ri7, -(CRi9R2o)nNRi6C(=Y)ORi7, -(CRigR20)n NRi8C(=Y)NRiSRi7, -(CRi9R2o)nNRi7S02Ri6, -

(CRigR2o)nOC(=Y)Ri6, -(CRi9R2o)nOC(=Y)ORi6, -(CRi9R2o)nOC(=Y)NRi6Ri7, -(CRi9R20)nOS(O)2(ORi6), -

(CRi9R20)nOP(=Y)(ORi6)(ORi7), -(CRi9R2o)nOP(ORi6)(ORi7), -(CRi9R2o)nS(0)Ri6, -(CRigR2o)nS(0)2Ri6, -

(CRigR20)nS(O)2NRi6Ri7, -(CRi9R20)ns(O)(ORi6), -(CRigR2o)n S(0)2(ORie), -(CRigR2o)n SC(=Y)Rie, -(CRigR20)n SC(=Y)ORi6, -(CRigR2o)n SC(=Y)NRi6Ri7 y R21|

cada R11' es independientemente H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, alquilo C1-C6, -OH, -SH, - 0(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo Ci-Ce)2, -S02(alquilo C1-C6), -C02H, - C02(alquilo Ci-C6), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo Ci-Ce),... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para su uso en un método para el tratamiento del cáncer que se selecciona entre:

(2-hidroxietoxi)-am¡da del ácido 5-(2-fluoro-4-yodofenilam¡no)-¡m¡dazo[1,5-a]pir¡din-6-carboxílico; ((R)-2,3-dihidrox¡-propox¡)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-¡m¡dazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propox¡)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-¡m¡dazo[1,5-a]pir¡d¡n-6-carboxílico; (2-hidroxietox¡)-am¡da del ácido 5-(4-bromo-2-fluorofenilam¡no)-¡m¡dazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propox¡)-am¡da del ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilam¡no)-¡m¡dazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; ((S)-2-hidrox¡-propox¡)-am¡da del ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilam¡no)-8-fluoro-¡m¡dazo[1,5-a]piridin-6- carboxílico;

(2-hidrox¡-etox¡)-am¡da del ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-¡m¡dazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; ((R)-2,3-dih¡drox¡-propox¡)-amida del ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-¡m¡dazo[1,5-a]piridin-6- carboxílico;

((S)-2-hidroxi-propox¡)-am¡da del ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-¡m¡dazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi)-am¡da del ácido 5-(2-fluoro-metanosulfan¡l-fenilam¡no)-¡m¡dazo[1,5-a]pirid¡n-6-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi)-am¡da del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-¡m¡dazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-am¡da del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-¡m¡dazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi)-amida del ácido 5-(4-ciclopropil-2-fluoro-fenilam¡no)-¡m¡dazo[1,5-a]p¡rid¡n-6-carboxílico;

(R) -/V-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(2-fluoro-4-yodofenilam¡no)¡midazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; A/-etoxi-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxam¡da; A/-(ciclopropilmetoxi)-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)imidazo[1,5-a]piraz¡na-6-carboxamida; 5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-/V-metilimidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-/V-(2-hidroxi-etoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida;

(S) -5-(4-bromo-2-fluorofen¡lamino)-A/-(2-hidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; (R)-5-(4-bromo-2-fluorofen¡lam¡no)-A/-(2,3-dihidroxi-propoxi)im¡dazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; y 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-/V-(c¡clopropil-metoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

comprendiendo el método administrar el compuesto junto con gemcitabina o un taxoide.

2. El compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2-hidroxietoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6- carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, cáncer de ovario o melanoma maligno.

4. El compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto se administra simultáneamente con el taxoide o la gemcitabina.

5. El compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto se administra secuencialmente al taxoide o la gemcitabina.

6. El compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto se administra separadamente del taxoide o de la gemcitabina.

7. El compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el taxoide es paclitaxel.

8. El compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tratamiento es para administración oral.

9. El compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es para administración junto con gemcitabina para el tratamiento de cáncer pancreático.

10. El compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es para administración junto con paclitaxel para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico o de cáncer de ovario.

11. Un compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer o un trastorno inflamatorio caracterizado por mutación o una sobreexpresión de MEK quinasa, en donde el compuesto se selecciona entre:

(2-hidroxietoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; ((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; (2-hidroxietoxi)-amida del ácido 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridln-6-carboxíl¡co; ((S)-2-hidrox¡-propoxi)-amida del ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-¡m¡dazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida del ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-8-fluoro-imidazo[1,5-a]piridin-6- carboxílico;

(2-hidroxi-etoxi)-amida del ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; ((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-amida del ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6- carboxílico;

((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida del ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-metanosulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida del ácido 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi)-amida del ácido 5-(4-ciclopropil-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pindin-6-carboxílico;

(R) -A/-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(2-fluoro-4-yodofen¡lamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; A/-etoxi-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; A/-(ciclopropilmetoxi)-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; 5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-A/-metilimidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-A/-(2-hidroxi-etoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida;

(S) -5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-A/-(2-hidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; (R)-5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-A/-(2,3-dihidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; y 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-A/-(ciclopropil-metoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto representado por la Fórmula 1, y sales del mismo, para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno inflamatorio:

Z1 es CR1 o N;

R1 es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, ORAo NRARa;

R1' es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, ORA o NRARa; donde cada RA es independientemente H o alquilo C1-C3;

Z2 es CR2 o N;

Z3 es CR3 o N; con la condición de que solo uno de Z1, Z2 y Z3 puede ser N al mismo tiempo;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, - (CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R16)nSR11, - (CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12S02R11, - (CR14R16)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R16)nOS(0)2(OR11), - (CR14R16)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R16)nS(0)R11, -(CR14R16)nS(0)2R11, -

(CR14R15)n S(0)2NR11R12, -(CR14R15)nS(0)(0R11), -(CR14R16)nS(0)2(0R11), -(CR14R16)nSC(=Y')R11, -

(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;

R4 es H, alquilo Ci-C8 o carbociclilo C3-C4;

Y es W-C(O)- o W';

W es

I

en la que:

R5

I

o

R

R5 es H o alquilo C1-C12;

X1 se selecciona entre R11' y -OR11'; cuando X1 es R11', X1 se toma opcionalmente junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n, C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -

(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -

(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R21)nS(0)2R16, -

(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(0)2(0R16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17 y R21;

cada R11' es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arito o heteroarilo;

R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arito o heteroarilo,

o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3 a 8 miembros que tienen 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hato, CN, CF3, -OCF3, -N02, alquilo C1-C6, - OH, -SH, -Ojalquilo Ci-Cs), -S(alquilo Ci-C6), -NH2, -NH(alquilo Ci-C6), -N(alquilo Ci-C6)2, -S02(alquilo Ci-Cs), - CO2H, -C02(alquilo Ci-Cs), -C(0)NH2, -C(0)NH(alqu¡lo Ci-C6), -C(0)N(alqu¡lo Ci-C6)2, -N(alquilo C1- C6)C(0)(alquilo Ci-C6), -NHC(0)(alqu¡lo Ci-C6), -NHSO(alquilo Ci-C6), -N(alquilo Ci-C6)S02(alquilo Ci-C6), - SO2NH2, -S02NH(alquilo Ci-Cs), -S02N(alqu¡lo Ci-Cs)2, -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo Ci-Cs), -OC(0)N(alquilo Ci-C6)2, -OC(0)0(alquilo Ci-C6), -NHC(0)NH(alquilo Ci-Cs), -NHC(0)N(alqu¡lo Ci-C6)2, -N(alquilo C1- C6)C(0)NH(alquilo Ci-Cs), -N(alquilo Ci-C6)C(0)N(alquilo Ci-C6)2, -NHC(0)NH(alquilo Ci-Cs), -NHC(0)N(alquilo Ci-C6)2, -NHC(0)0(alquilo C1-C6) y -N(alquilo Ci-C6)C(0)0(alquilo C1-C6);

R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, arito, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo;

cada X2 es independientemente O, S o NR9;

cada R7 se selecciona independientemente entre H, hato, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(OR R )nC(-Y)K , - (CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R16)nNR11R12, -(CR14R16)nOR11, -(CR14R16)nSR11, - (CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R16)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12S02R11, - (CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R16)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)n0S(0)2(0R11), -

(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R16)nS(0)R11, -(CR14R15)nS(0)2R11, -

(CR14R15)nS(0)2NR11R12, -(CR14R15)nS(0)(0R11), -(CR14R16)nS(0)2(0R11), -(CR14R15)n SC(=Y')R , -

(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arito y heteroarilo;

cada R8 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo;

R9 se selecciona entre H, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, - (CR14R15)qNR11R12, -(CR14R15)qOR11, -(CR14R15)qSR11, -(CR14R16)qNR12C(=Y')R11, -(CR14R16)qNR12C(=Y)OR11, - (CR14R15)qNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R16)qNR12S02R11, -(CR14R15)qOC(=Y')R11, -(CR14R15)qOC(=Y')OR11, - (CR14R15)qOC(=Y')NR11R12, (CR14R15)q0S(0)2(0R11), -(CR14R16)qOP(-Y')(OR11)(OR12),

(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(0)R11, -(CR14R16)nS(0)2R11, -(CR14R16)n S(0)2NR11R12, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;

R10 es H, alquilo Ci-Ce o carbociclilo C3-C4;

X4 es

R6 es H, halo, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-Cs, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3, -N02, - Si(alquilo Ci-Ce), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 o -(CR19R20)n-SR16;

R6' es H, halo, alquilo C1-C6, carbociclilo, CF3, -OCF3, -N02, -Si(alquilo C1-C6), -(CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Cs, heterociclilo, arilo o heteroarilo; p es 0, 1,2 o 3; n es 0, 1,2 o 3; q es 2 o 3;

en donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14, R15 y RA está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si(alquilo Ci-Ce), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17,

(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -

(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, (CR19R20)nOS(O)2(OR16), (CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17),

(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)S(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17,

(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(0)2(0R16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17 y R21;

cada R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, -OCF3, CF3, - N02, alquilo Ci-Ce, -OH, -SH, -0(alquilo Ci-Ce), -S(alquilo Ci-Ce), -NH2, -NH(alquilo Ci-Ce), -N(alquilo Ci-Ce)2, - S02(alquilo Ci-Ce), -C02H, -C02(alquilo Ci-Ce), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo Ci-Ce), -C(0)N(alquilo Ci-Ce)2, - N(alquilo Ci-Ce)C(0)(alquilo Ci-Ce), -NHC(0)(alquilo Ci-Ce), -NHS02(alquilo Ci-C6), -N(alquilo Ci-C6)S02(alquilo CrCe), -S02NH2, -S02NH(alqu¡lo CrCe), -S02N(alquilo Ci-C6)2, -OC(0)NHz, -OC(0)NH(alquilo Ci-Ce), - OC(0)N(alquilo Ci-C6)2, -OC(0)0(alquilo CrCe), -NHC(0)NH(alquilo Ci-Ce), -NHC(0)N(alquilo Ci-Ce)2, - N(alquilo Ci-C6)C(0)NH(alquiio Ci-C6), -N(alquilo Ci-C6)C(0)N(alquilo Ci-Ce)2, -NHC(0)NH(alquilo Ci-Ce), - NHC(0)N(alquilo Ci-C6)2, -NHC(0)0(alquilo Ci-Ce) y -N(alquilo Ci-C6)C(0)0(alquiio Ci-Ce); o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3 a 8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo G1- Ce, -OH, -SH, -0(alquilo Ci-Ce), -S(alquilo Ci-Ce), -NH2, -NH(alquilo Ci-Ce), -N(alquilo Ci-C6)2, -S02(alquilo C1- Ce), -C02H, -C02(alquilo Ci-Ce), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo Ci-Ce), -C(0)N(alquilo Ci-Ce)2, -N(alquilo C1- Ce)C(0)(alquilo Ci-Ce), -NHC(0)(alquilo Ci-Ce), -NHS02(alquilo Ci-Ce), -N(alquilo Ci-C6)S02(alquilo Ci-Ce), - S02NH2, -S02NH(alqu¡lo CrCe), -S02N(alquilo Ci-C6)2, -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo Ci-Ce), -OC(0)N(alquilo Ci-Ce)2, -OC(0)0(alquilo Ci-C6), -NHC(0)NH(alquilo Ci-C6), -NHC(0)N(alquilo Ci-C6)2, -N(alquilo C1- Cs)C(0)NH(alquilo Ci-C6), N(alquilo Ci-C6)C(0)N(alquiio Ci-Ce)2, -NHC(0)NH(alquilo Ci-C6), -NHC(0)N(alquilo Ci-Ce)2, -NHC(0)0(alquilo CrCe) y -N(alquilo Ci-C6)C(0)0(alquiio Ci-C6);

R19 y R20 se seleccionan independientemente entre H, alquilo Ci-Ci2, -(CH2)n-arilo,- (CH2)n-carbociclilo, -(CH2)n- heterociclilo y -(CH2)n-heteroarilo;

R21 es alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde cada miembro de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -0(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1- Ce)2, -S02(alquilo Ci-Ce), -C02H, -C02(alquilo Ci-Ce), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo Ci-Ce), -C(0)N(alquilo Ci-Ce)2, -N(alquilo Ci-C6)C(0)(alquilo Ci-C6), -NHC(0)(alqu¡lo Ci-Ce), -NHS02(alquilo Ci-Ce), -N(alquilo Ci-C6)S02(alquilo Ci-Ce), -S02NH2, -S02NH(alquilo Ci-Ce), -S02N(alquilo Ci-Ce)2, -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo Ci-Ce), - OC(0)N(alquilo Ci-Ce)2, -OC(0)0(alquilo Ci-Ce), -NHC(0)NH(alquilo Ci-Ce), -NHC(0)N(alquilo Ci-C6)2, - N(alquilo Ci-C6)C(0)NH(alquilo Ci-C6), -N(alquilo Ci-Ce)C(0)N(alquilo Ci-C6)2, -NHC(0)NH(alquilo Ci-Ce), - NHC(0)N(alquilo Ci-Ce)2, -NHC(0)0(alquilo Ci-Ce) y -N(alquilo Ci-C6)C(0)0(alquilo Ci-Cb); cada Y es independientemente O, NR22 o S; y R22 es H o alquilo Ci-Ci2.