Análogos de TOFA útiles en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatológicas.

Un compuesto de formula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 es -0-R2 en la que R2 es haloalquilo o arilo sustituido;

o

R1 es -0-R3-0R2 en la que R2 es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido y R3 es una cadena de alquilenoopcionalmente sustituida; o

R1 es -0-R3-0C(0)-N(R6)R6, -0-R3-N(R6)R6, -0-R3-N(R4)C(0)0R6, -0-R3-C(0)0R6, -0-R3-C(0)N(R6)R6 o -N(R6)S(0)2-R4; en las que cada R3 es independientemente una cadena de alquileno opcionalmente sustituida; yR4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroariloopcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

cada R6 es independientemente hidrOgeno, alquilo, cidoalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmentesustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y

cada R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)0R4;o cualquier R6 y R6, junto con el nitrogen° al que estan ambos unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmentesustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido;

como un estereoisOmero individual o como una mezcla de los mismos;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Análogos de TOFA útiles en el tratamiento de trastomo!; o afecdones dennatológicas Referencia cruzada ala aollcltud relacionada La presente solicitud reivindica el beneficio bajo la secdón 119 (e) del titulo 35 del U.S.C. de la solicitud de patente provisional US 611224.042 presentada el8 de julio de 2009.

Campo de la invención La presente invención se refiere a análogos de ácido 5- (tetradeclloxi) -2-furancarboxllico (TOFA) para su uso en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatológicas caracterizados por hiperactividad de las glándulas sebáceas, tales como acné y piel grasa. La presente invención también se refiere a composldones fannacéuticas y dennatológicas que com¡) (enden análogos de TOFA para su uso en el tratamiento de trastomos o afecciones dermatológicas caracterizados por hiperactividad de las glándulas sebáceas, tales como aa1é y piel grasa.

Antecedentes de la invención los trastornos de las glándulas sebáceas hiperadlvas, tales como aalé vulgar (acné) , son afecciones dermatológicas comunes que afectan a muchas personas. El acné se presenta normalmente al inicio de la pubertad y picos de incidenda entre 14 y 19 anos de edad. La ¡) (evalenda del acné es enomlemente reducida a mediados de la tercera década de vida. La patogénesis del acné e, s multifactorial, que implica hiperactividad de las glándulas sebáceas (elevada producción de sebo) con seborTl~a, proliferación/descamación anormal de queratinocitos y colonización bacteriana que promueve cambios inflarrlatorios locales. Como consecuencia de la explosión en la producción de andrógenos en la pubertad se produc:e la elevada producción de sebo junto con descamación anormal del revestimiento epitelial de los folículos pilosos. Esta mezcla de sebo y residuos celulares es el componente básico del comedón que proporciona un entomo ideal para el crecimiento de Propionibacterium aenos (P. senes) , una bacteria Gram-posiliva anaerobia que e:s parte de la flora de la piel normal y un contribuyente clave al aa1é Inflamatorio. Los factores quimiotácticos derivados de bacterias y mediadores pro-inflarnatorios fomentan posteriormente reacciones inflamatorias locales.

La ¡) (esentación cllnica del acné oscila de comedanes abiertos (cabezas blancas) y comedones cerrados (cabezas negras) para acné leve a las pápulas, púsWas, nódulos y lesiones qulsticas o mixtas para acné inflamatorio grave. Las lesiones del acné normalmente se producen en la cara, parte superior espalda, pecho y parte superior de los brazos. La evolución dinica del aa1é tiende a aecer y decrecer. La gravedad de la afección está afectada por múltiples fadores que induyen influencias estacionalE!S y fisiológicas, además de traumatismo autoinoocido por pacientes que habitualmente manipulan sus lesiones. Aunque generalmente es de evolución transitoria, el acné inflamatorio de moderado a grave presenta un estado de enfermedad verdadero que puede produdr consecuencias a largo plazo para el sujeto que incluyen, pero no :.8 limitan a, lesión psicológica socialmente inhabilitante y cicatrices f1sicas desfigurantes.

Está disponible una amplia matriz de terapias para tratclr aa1é de moderado a grave. Estas terapias pueden afectar aspectos específicos de la afección o en algunos CéISOS afedar varios fadores patógenos. Sin embargo, hay deficiencias significativas en las terapias actualmente disponibles para el aalé. Las terapias dermatológicas no son completamente eficaces contra acné de leve a moderado y muchos de los agentes empleados en estas terapias producen irritación de la piel. Las terapias que emplean retinoides dermatológicos y peróxido de benzoilo son eficaces contra acné de leve a moderado eliminando comedones, destruyendo bacterias y/o redudendo la inflamación. Las terapias que emplean antibióticos, administradas tanto dermatológicamente como por via oral, pueden usarse para tratar acné de leve a moderado mEldiante las actividades bacteriostátlcas y antiinflamatorias de antibióticos. Los antibióticos orales no producen norma~mente eliminación satisfactoria de la lesión. En general, los antibióticos 0 (818$ u&ados en el tratamiento de aene son de acción lenta y requieren un periodo de tratamiento de 36 meses para resultados óptimos. De ahl que el cumplimiento pueda ser dificil, especialmente entre pacientes más jóvenes. El uso a largo plazo de antibióticos también está asociado con el espectro de resistencia a antibióticos bacterianos. Las terapias basadas en luz, tales como láser de luz azul de 420 nm o ténnicos de 1450 nm, pueden usarse para tratar acné de leve a moderado basándose en su efecto fotodinámico o térmico antibacteriano respectivo sobre las glándulaS sebáceas.

Con las aduales pautas, la pauta del tratamiento de elección para individuos con acné de moderado a grave es antibióticos orales en combinación con un agente dermatológico tal como un retinoide. Para pacientes con acné nodular recalcitrante, la terapia de primera linea puede consistir en un retinoide oral tal como Accutane® (ácido 13cis-retinoico) . Accutane® llene una fuerte acción inhlbidora sobre las glándulas sebáceas y, por tanto, es útil en eliminar comedones, reducir Inflamación e inhibir la proltreración, diferenciación y lipogénesis dentro de las gléndulas sebáceas. Además, Accutane® también se usa para tratar acné moderado o grave en pacientes en riesgo de cicatrización flsica o psicológica. Ao::ulane® tiene una larga historia de eficacia probada en el tratamiento de acné. La mayorla de los individuos tratados con Accutane® experimentan remisión con 3-6 meses de dosificación diaria. En algunos casos, el tratamiento produce beneficio de larga duración y es posiblemente curativo. Por otra parte, Acculane® es un teralógeno reconocido y se sabe que produce efectos adversos sIstémicos significativos que incluyen elevado riesgo de depresión mental, nivele:s elevados de lipidos en sangre y cambios mucocutáneos pe~udiciales. La fuerte acción Inhibidora de Accutan&!l sobre la actividad de las glárdulas sebáceas se distingue claramente de los efectos de retinoides demlatológlicos y antibióticos demlatológicoslorales. Sin embargo, el tratamiento tópico del acné todavia es preferido, ya que este enfoque minimiza el riesgo de efectos sistémicos petjudiciales asociados a Accutane®. Fármacos similares a Accutane®, que son eficaces por via oral, pueden tener sustancialmente menos actividad cuando se administran tópicamente, posiblemente debido a su penetración limitada en la piel y/o las glándulas sebáceas.

También se ha desaito la redJcción de la producción de sebo oomo medio para tratar el acné. Véase, por ejemplo, Zouboulis, C.C. y col ., "Ziieuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor, directly reduces sebLm production", Dermatology 10 (2005) , vol. 210, pág. 36-38; y Zouboulis, C.C. y col ., "A new concept for acne therapy: a pilot study with zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor", Arch. Dermatol. (2003) , vol. 139, pág. 668-670. Zileuton, un inhibidor activo por via oral de 5-lipoxigenasa, la enzima que cataliza la formación de leucotrieno B4 (LTB4) a partir de ácido araquidónico, se probó en pacientes con acné de moderado a grave. LTB4 promueve la producción de lipidos del sebo. Los resultados de este estudio revelaron una reducción del 65% de lipidos del sebo y una reducción del 71°, 4 en lesiones inflamatorias a las 12 semanas. Este trabajo indicó que el amé podria mejorar significativamente con un no retinoide que actúa inhibiendo la producción de sebo.

Por tanto, existe una necesidad de una terapia dermatológica u oral de rápida acción, eficaz y segura para el acné y otros trastornos dermatológicos que se caracterizan por hiperactividad de las glándulas sebáceas.

Descripción resumida de la invención En la presente memoria se describen análogos de ácid4) 5- (tetradeciloXl) -2-furancarboxllico (lOFA) y procedimientos para usar los análogos para el tratamiento de tn!stomos o afecciones dermatológicas caracterizados por hlperactividad de las glándulas sebáceas tales como ~1Crlé vulgar, acné conglobata, cloracné, rosácea, rosácea de tipo rinofima, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasla de las glándulas sebáceas, disfunción de las glándulas de Meibomio de rosácea facial, alopecia mitogénica y piel !}rasa.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención :se reftere a compuestos de fórmula (1) :

(1)

en la que:

R1

es _O_R2 en la que R2 es haJoalquilo o arilo sustituido; o R1

es _O-R3_OR2 en la que R2 es heteroddilalquilo opcionalmente sustituido y R3 es una cadena de alquileno 30 opcionalmente sustituida: o R' es -O-R'-OC (O) -N (R~R·. -O-R'-N (R~R'. -O-R'-N (R) C (O) OR'. -O-R'-C... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de f6nnula (1) :

(1)

en la que: RI es -o-ff en la que ff es haloalquilo o arilo sustituido; o R' es _O-R3_OR2 en la que R2 es heterocicJilalquilo opcionalmente sustituido y R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituida; o R' es -O-R'-OC (O~N (R~R·. -O-R'-N (R~R'. -O-R'-N (R) C (O) OR'. -O-R' -C (O) OR'. -O-R'-C (O) N (R~R' o N (R~S (O) rR4; en las que cada R3 es independientemente una cadena de alquileno opcionalmente sustituida; y

R· es alquilo opcionalmente sustituido, afilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarUo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

cada R$ es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalqullo opcionalmente sustituido, arilo Opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y

cada R6 es alquilo, cicloalquilo Opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C (O) OR·;

o cualquier R~ y R6, junto con el nitrógeno al que estan ambos unidos, forman un N-heteroclclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido;

como un estereois6mero individual o como una mezcla de los mismos;

o una sal farmacéutlcamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que:

RI es _O-R2; y R2

es haloalquilo o arilo sustltuido.

3. El compuesto de la reivtndicaciÓll 2 seleccionado de:

~ (tetradeciloxi) furan-2-carboxilato de 2, 2, 2-trifluoroetilo;

5. (tetradeciloxi) furan-2-carboxilato de 2, 2, 2-tricloroetilo; 5- (tetradeciloxi) furan-2-carboxilato de 2-bromoetilo; y ácido 2- (5- (tetradeclloxl) furan-2-carboniloxl) beru:olco.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: R' es _O-R3_OR2;

R2 es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; y R3 es una cadena de alquileno Opcionalmente sustituida.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: es _O-R3_OC (O) -N (R~R6;

R'

R3

es una cadena de alquileno opcionalmente sustituida; y R5

es hidrógeno, alquila, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y

R6 es alquilo, cicJoalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o _R3-C (O) OR3; y

o cualquier RS y ~, junto con el nitrógeno al que estAn ambos unidos. forman un N-heterociclilo opcionalmente

sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

5- (tetradeciloxi) f....an-2-carboxilalo de 3- (tetrahidro-2H-plran-2-iloxl) proplI0;

5- (tetradeciloxi) furan-2-carboxilato de 2- ( dimetilamino ) eailo;

5 5- (tetradeciloxl) furan-2-carboxilato de 2-morfolinoetilo;

5- (tetradeciloxi) furan-2-carboxilato de 3-morfolinopropilo;

5- (tetradeciloxi) -N-losilfuran-2 -carboxamida;

5- (tetradeciloxi) f....an-2-carboxilato de 1- (bencil (metil) carbamoiloxi) elilo;

5- (letradeciloxi) furan-2-carboxilato de 1-«2-etoxi-2-oxoetil) (melil) carbamoiloxi) etilo;

1O 1- (1- (5- (letradeciloxi) furan-2-carboniloxi) etil) pirrolidin-1 , ;~-dicarboxilato de 4 (2S) -2-bencilo;

5- (tetradeciloxi) furan-2-carboxilato de 1- (4-fenilcidohexclnocarboniloxi) etilo;

3-fenilpirrolidin-1-carboxilato de 1- (5- (letradeciloxi) f....an··2-carboniloxi) etilo;

3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1 H) -carboxilato de 1- (5- (telradedloxi) furan-2-carboniloxi) etilo;

piperidin-1-carboxilato de 1- (5- (letradeciloxi) furan-2-carboniloxi) etilo;

15 morfolin-4-carboxilato de 1- (5- (tetradeciloxi) furan-2-carboniloxi) etilo;

4- (1- (5- (tetradeciloxi) furan-2-carboniloxi) etil) piperazin-1 , .4-dicarboxitato de 1-ten::-butilo; y

5- (letradeciloxi) furan-2-carboxilato de 1- (dicidohexilcarbamoiloxi) etilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que:

R1 es..Q_R3_N (R~R6;

20 R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituida; y

R5 es hidrógeno, alquilo, cidoalquilo opcionalmenae sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo

opcionalmente sustituido; y

R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o _R3_C (O) OR4 ; y

o cualquier R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están ambos unidos, foonan un N-heterocidilo opcionalmente

25 sustitudo o un N-heteroaril0 opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que:

R1 es _o-R3_C (O) N (R~R6;

R3 es .....a cadena de alquileno opcionalmente sustituida; y

R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo

30 opcionalmente sustituido; y

R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o _R3_C (O) OR4 ;

o R5y R6, junto con el nitrógeno al que están ambos un'idos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un

N-heleroarilo opcionalmente sustituido.

9. El compuesto de la reivindicación 8 seleccionado de:

35 5- (tetradeciloxi) furan-2-carboxilato de 2- (bencil (metil) amino) -2-oxoetilo;

4- (2- (5-tetradeciloxi) furan-2-carbonilqci) acetil) piperazin-'l-carbOxilato de ten::-butilo;

5- (tetradeciloxi) furan-2-carboxilato de 2- ( diciclohexilamino ) -2-oxoelilo;

5- (tetradeciloxi) furan-2-carboxilato de 2- (4-ciclohexilpipe, razin-1-il) -2-oxoetilo;

39

5. (tetradeciloxi) furan-2-carbOxitato de 2-oxo-2- (4-fenilpiperazln-1 -il) etilO;

5. (telradeciloxi) furan-2-carboxitato de 2- ( (2-etoxi-2-oxOEIIiI) (metil) amino) -2-oxoetilo; 5- (letradeciloXl) furan-2-carboxilato de 2-oxo-2- (pipe rtdln-l-i1) etilo; 5- (tetradeciloxi) furan-2-carboxilato de 2-morfolino-2-oxoetilo; 5- (tetradeciloXl) furan-2-carboxilato de 2- (3, 4-dihidroisoquino) in-2 (1 H) -il) -2-oxoelilo; y 1- (2- (5- (tetradeciloxi) furan-2-carboniloXl) acetiQpirroliátn-2-carboxilato de (5) -beOOIo.

10. El compuesto de la reivindicadOn 1 en el que: R1 es -N (R~S (O) z-R4;

R" es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmEmte sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

R5

es independientemente hidrógeno, alquilo, ddoalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.

. Una composiciOn farmacéutica que comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo; y

un excipiente farmacéutica mente o dermatológicamente aceptable.

12. La composiciOn farmacéutica de la reivindicaciOn 11 , en la que la composición farmacéutica es una composiciOn dermatológica para su uso en el tratamiento de un SElr humano que tiene un trastorno o afección dermatolOglca caracterizado por hiperactividad de las glándulas sebáceas.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el lrastorno o afección dermatológica esta seleccionado del grupo que consiste en acné vulgar, acné conglobata, doracné, rosacea, rosácea de tipo rinofima, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasia de las glándulas sebáceas, disfunción de las glándulas de Meibomio de rosácea facial, alopecia mitogénica y piel grasa.

14. La composición farmacéutica de la reivindicadón 11 para su uso en inhibir la actividad de las gléndulas sebáceas en un ser humano.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de un ser humano que tiene un trastorno o afección caracterizado por inflamación.