ANÁLOGOS MACROCÍCLICOS Y PROCEDIMIENTOS PARA SU USO Y PREPARACIÓN.

Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula** en la que A es un esqueleto de hidrocarburo C1-6 saturado o C2-6 insaturado,

estando dicho esqueleto sin sustituir o teniendo entre 1 y 10 sustituyentes, ambos inclusive, seleccionados independientemente de ciano, halógeno, azido, oxo y Q1; cada Q1 se selecciona independientemente de OR1, SR1, SO2R1, OSO2R1, NR2R1, NR2(CO)R1, NR2(CO)(CO)R1, NR4(CO)NR2R1, NR2(CO)OR1, (CO)OR1, O(CO)R1, (CO)NR2R1 y O(CO)NR2R1; cada uno de R1, R2 y R4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, arilo C6-10, haloarilo C6-10, hidroxiarilo C6-10, alcoxi C1-3-arilo C6, aril C6-10-alquilo C1-6, alquil C1-6-arilo C6-10, haloaril C6-10-alquilo C1-6, alquil C1-6-haloarilo C6-10, (alcoxi C1-3-aril C6)-alquilo C1-3, radical heterocíclico C2-9, radical heterocíclico C2-9-alquilo C1-6, heteroarilo C2-9 y heteroaril C2-9-alquilo C1-6; cada uno de D y D' se selecciona independientemente de R3 y OR3 en las que R3 es H, alquilo C1-3 o haloalquilo C13; n es 0 ó 1; E es R5 o OR5 en las que R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y aminoalquilo C1-6; G es O; cada uno de J y J' es independientemente H, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; o J y J' tomados conjuntamente son =CH2; Q es alquilo C1-3; T es etileno o etenileno; cada uno de U y U' es independientemente H, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; o U y U' tomados conjuntamente son =CH2; X es H o alcoxi C1-6; cada uno de Y e Y' es independientemente H o alcoxi C1-6; o Y e Y' tomados conjuntamente son =O; y cada uno de Z y Z' es independientemente H o alcoxi C1-6; o Z y Z' tomados conjuntamente son =O; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

La invención se refiere a macrólidos farmacéuticamente activos. La halicondrina B es un potente agente anticancerígeno aislado originariamente de la esponja marina Halichondria okadai, y posteriormente encontrado en 5 Axinella sp., Phakellia carteri y Lissondendryx sp.

Una síntesis total de halicondrina B se publicó en 1992 (Aicher, T.D. y col., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164). La halicondrina B ha demostrado inhibición in vitro de la polimerización de tubulina, ensamblaje de microtúbulos, reticulación de betas-tubulina, GTP y unión de vinblastina a tubulina e hidrólisis de GTP dependiente de tubulina y ha mostrado propiedades anticancerígenas in vitro e in vivo. El documento EP-A-0572 109 desvela derivados de halicondrina de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 forman juntos ciertos sistemas de anillo fusionados que contienen oxígeno bi o tricíclico sustituidos con una cadena de alquilo hidroxilada. Se ha encontrado que estos derivados de halicondrina tienen actividad citotóxica. El documento WO 93/17690 desvela ciertos derivados de halicondrina que pueden usarse para sintetizar halicondrina B y norhalicondrina B. Algunos de estos derivados también presentan actividad antitumoral.

La invención proporciona análogos de halicondrina que tienen actividad farmacéutica tales como actividad anticancerígena o antimitótica (bloqueo de la mitosis). Estos compuestos son sustancialmente más pequeños que la halicondrina B. La invención caracteriza un compuesto que tiene la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

Fórmula (I)

En la fórmula (I), A es un esqueleto de hidrocarburo C1-6 saturado o C2-6 insaturado, estando el esqueleto sin sustituir

o teniendo entre 1 y 10 sustituyentes, por ejemplo, al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halógeno, azido, Q1 y oxo. Cada Q1 se selecciona independientemente de OR1, SR1, SO2R1, OSO2R1, NR2R1, NR2(CO)R1, NR2(CO)(CO)R1, NR4(CO)NR2R1, NR2(CO)OR1, (CO)OR1, O(CO)R1, (CO)NR2R1 y O(CO)NR2R1. El número de sustituyentes puede estar, por ejemplo, entre 1, y 6, 1 y 8, 2 y 5, o 1 y 4. En toda la divulgación se entienden que los intervalos numéricos son incluyentes.

2

Cada uno de R1, R2 y R4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-5, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-5, aminoalquilo C1-5, arilo C6-10, haloarilo C6-10 (por ejemplo, p-fluorofenilo o p-clorofenilo), hidroxiarilo C6-10, alcoxi C1-3arilo C6 (por ejemplo, p-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, p-etoxifenilo o 3,5-dietoxifenilo), aril C6-10-alquilo C1-5 (por ejemplo, bencilo o fenetilo), alquil C1-6-arilo C6-10, haloaril C6-10-alquilo C1-6, alquil C1-6-haloarilo C6-10, (alcoxi C1-3-aril C6)-alquilo C1-3, radical heterocíclico C2-9, radical heterocíclico C2-9-alquilo C1-6, heteroarilo C2-9 y heteroaril C2-9alquilo C1-6. Puede haber más de un R1, por ejemplo, si A está sustituido con dos grupos alcoxi (OR1) diferentes tales como butoxi y 2-aminoetoxi.

Ejemplos de A incluyen 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-4-perfluorobutilo, 2,4,5-trihidroxipentilo, 3-amino2-hidroxipropilo, 1,2-dihidroxietilo, 2,3-dihidroxi-4-perfluorobutilo, 3-ciano-2-hidroxipropilo, 2-amino-1-hidroxietilo, 3azido-2-hidroxipropilo, 3,3-difluoro-2,4-dihidroxibutilo, 2,4-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-2(p-fluorofenil)-etilo, CH2(CO)(arilo sustituido o sin sustituir), -CH2(CO)(alquilo o alquilo sustituido tal como haloalquilo o hidroxialquilo) y 3,3-difluoro-2-hidroxipent-4-enilo.

Ejemplos de Q1 incluyen -NH(CO)(CO)-(radical heterocíclico o heteroarilo), -OSO2-(arilo o arilo sustituido), O(CO)NH-(arilo o arilo sustituido), aminoalquilo, hidroxialquilo, -NH(CO)(CO)-(arilo o arilo sustituido), NH(CO)(alquil)(heteroarilo o radical heterocíclico), O(alquil sustituido o sin sustituir)(arilo sustituido o sin sustituir) y NH(CO)(alquil)(arilo o arilo sustituido).

Cada uno de D y D' se selecciona independientemente de R3 y OR3 en las que R3 es H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1

3. Ejemplos de D y D' son metoxi, metilo, etoxi y etilo. En algunas realizaciones, uno de D y D' es H.

El valor para n es 1 o preferentemente 0, formándose así tanto un anillo de seis miembros como un anillo de cinco miembros. El anillo puede estar sin sustituir o sustituido, por ejemplo, en el que E es R5 o OR5 en las que R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y aminoalquilo C1-6, y es un radical heterocíclico en el que G es O.

Cada uno de J y J' es independientemente H, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; o J y J' tomados conjuntamente son =CH2, Q es alquilo C1-3, y es preferentemente metilo. T es etileno o etenileno. Cada uno de U y U' es independientemente H, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; o U y U' tomados conjuntamente son =CH2. X es H o alcoxi C1-6. Cada uno de Y e Y' es independientemente H o alcoxi C1-6; o Y e Y' tomados conjuntamente son =O. Cada uno de Z y Z' es independientemente H o alcoxi C1-6; o Z y Z' tomados conjuntamente son =O.

La invención caracteriza compuestos de suficiente estabilidad para ser adecuados para el desarrollo farmacéutico. La invención también caracteriza sales farmacéuticamente aceptables de compuestos desvelados, productos intermedios sintéticos novedosos desvelados, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos desvelados, procedimientos de preparación de los compuestos o productos intermedios desvelados y usos de los compuestos o composiciones desvelados. Los usos incluyen el uso de los compuestos desvelados para la preparación de un medicamento para inhibir reversiblemente o irreversiblemente la mitosis en una célula, y para inhibir cáncer o crecimiento tumoral in vitro, in vivo, o en un paciente.

A. Definiciones

B. Análogos de halicondrina

C. Síntesis de análogos de halicondrina

D. Actividad farmacológica

E. Usos

A. Definiciones

Los siguientes términos se definen en parte más adelante y por su uso en el presente documento.

Los esqueletos de hidrocarburo contienen átomos de carbono y de hidrógeno y pueden ser lineales, ramificados o cíclicos. Los hidrocarburos insaturados incluyen uno, dos, tres o más dobles enlaces C-C (sp2) o triples enlaces C-C (sp). Ejemplos de radicales de hidrocarburo insaturado incluyen etinilo, 2-propinilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 1,3butadienilo, 2-pentenilo, vinilo (etenilo), alilo e isopropenilo. Ejemplos de radicales de hidrocarburo insaturado bivalente incluyen alquenilenos y alquilidenos tales como metilidino, etilideno, etilidino, vinilideno e isopropilideno. En general, los compuestos de la invención tienen esqueletos de hidrocarburo (“A” en la fórmula (I)) que están sustituidos, por ejemplo, con hidroxi, amino, ciano, azido, heteroarilo, arilo y otros restos descritos en el presente documento. Los esqueletos de hidrocarburo pueden tener dos átomos de hidrógeno geminales sustituidos con oxo, un átomo de oxígeno de carbonilo bivalente (=O), o un sustituyente formador de anillo tal como -O-(alquileno o alquilideno lineal o ramificada)-O- para formar un acetal o cetal.

Alquilo C1-6 incluye hidrocarburos lineales, ramificados y cíclicos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, terc-pentilo, ciclopentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclohexilo, 2-metilpentilo, terc-hexilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo,1,3-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbut2-ilo. Alcoxi (-OR), alquiltio (-SR) y otros restos derivados de alquilo (sustituido, insaturado o bivalente) son análogos a grupos alquilo (R). Grupos alquilo y grupos derivados de alquilo tales como los grupos alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquilideno y alquileno representativos pueden ser C2-6, C3-6, C1-3 o C2-4.

Alquilos sustituidos con halógeno, hidroxi, amino, ciano, azido, etc., pueden tener 1, 2, 3, 4, 5 o más sustituyentes que se seleccionan independientemente (pueden o pueden no ser los mismos) y pueden o pueden no estar en el mismo átomo de carbono. Por ejemplo, los haloalquilos son grupos alquilo con al menos un sustituyente seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. Los haloalquilos pueden tener dos o más sustituyentes halo que pueden

o pueden no ser el mismo halógeno y pueden o pueden no estar en el mismo átomo de carbono. Ejemplos incluyen clorometilo, peryodometilo, 3,3-dicloropropilo, 1,3-difluorobutilo y 1-bromo-2-cloropropilo.

Radicales heterocíclicos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que A es un esqueleto de hidrocarburo C1-6 saturado o C2-6 insaturado, estando dicho esqueleto sin sustituir o teniendo entre 1 y 10 sustituyentes, ambos inclusive, seleccionados independientemente de ciano, halógeno, azido, oxo y Q1; cada Q1 se selecciona independientemente de OR1, SR1, SO2R1, OSO2R1, NR2R1, NR2(CO)R1, NR2(CO)(CO)R1, NR4(CO)NR2R1, NR2(CO)OR1, (CO)OR1, O(CO)R1, (CO)NR2R1 y O(CO)NR2R1; cada uno de R1, R2 y R4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, arilo C6-10, haloarilo C6-10, hidroxiarilo C6-10, alcoxi C1-3-arilo C6, aril C6-10-alquilo C1-6, alquil C1-6-arilo C6-10, haloaril C6-10-alquilo C1-6, alquil C1-6-haloarilo C6-10, (alcoxi C1-3-aril C6)-alquilo C1-3, radical heterocíclico C2-9, radical heterocíclico C2-9-alquilo C1-6, heteroarilo C2-9 y heteroaril C2-9-alquilo C1-6; cada uno de D y D' se selecciona independientemente de R3 y OR3 en las que R3 es H, alquilo C1-3 o haloalquilo C13; n es 0 ó 1; E es R5 o OR5 en las que R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y aminoalquilo C1-6; G es O; cada uno de J y J' es independientemente H, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; o J y J' tomados conjuntamente son =CH2; Q es alquilo C1-3; T es etileno o etenileno; cada uno de U y U' es independientemente H, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; o U y U' tomados conjuntamente son =CH2; X es H o alcoxi C1-6; cada uno de Y e Y' es independientemente H o alcoxi C1-6; o Y e Y' tomados conjuntamente son =O; y cada uno de Z y Z' es independientemente H o alcoxi C1-6; o Z y Z' tomados conjuntamente son =O; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que cada uno de D y D' se selecciona 30 independientemente de R3, alcoxi C1-3 y haloalquiloxi C1-3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A comprende un esqueleto de hidrocarburo C1-6 saturado o C2-6 insaturado, tendiendo dicho esqueleto al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halógeno, azido, oxo y Q1;

cada Q1 se selecciona independientemente de OR1, SR1, SO2R1, OSO2R1, NR2R1, NR2(CO)R1 y O(CO)NR2R1; n es 0; J y J' tomados conjuntamente son =CH2; Q es metilo; T es etileno;

40 U y U' tomados conjuntamente son =CH2; X es H; cada uno de Y e Y' es H; y Z y Z' tomados conjuntamente son =O;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

45 5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A tiene al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, amino, azido, halógeno y oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A comprende un esqueleto de hidrocarburo saturado que tiene al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, amino y azido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A tiene al menos dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, amino y azido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A tiene al menos dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo y amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A tiene al menos un sustituyente hidroxi y al menos un sustituyente amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que A tiene al menos dos sustituyentes hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A comprende un esqueleto de hidrocarburo C2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A comprende un esqueleto de hidrocarburo C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A tiene un (S)-hidroxilo en el átomo de carbono alfa con respecto al enlace A del átomo de carbono al anillo que contiene G; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A comprende un esqueleto de hidrocarburo C1-6 saturado que tiene al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada Q1 se selecciona independientemente de OR1, SR1, SO2R1, OSO2R1, NH(CO)R1, NH(CO)(CO)R1 y O(CO)NHR1;

cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6, haloarilo C6, alcoxi C1-3-arilo C6, aril C6-alquilo C1-3, alquil C1-3-arilo C6, haloaril C6-alquilo C1-3, alquil C1-3- haloarilo C6, (alcoxi C1-3-aril C6)alquilo C1-3, radical heterocíclico C2-9, heteroarilo C2-9 y heteroaril C2-9-alquilo C1-6; uno de D y D' es metilo o metoxi, y el otro es H; n es 0; J y J' tomados conjuntamente son =CH2; Q es metilo; T es etileno; U y U' tomados conjuntamente son =CH2; X es H; cada uno de Y e Y' es H; y Z y Z' tomados conjuntamente son =O;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que Q1 se selecciona independientemente de OR1, SR1, SO2R1 y OSO2R1 en las que cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6, haloarilo C6, alcoxi C1-3-arilo C6, aril C6-alquilo C1-3, alquil C1-3-arilo C6, haloaril C6-alquilo C1-3, alquil C1-3-haloarilo C6 y (alcoxi C1-3aril C6)-alquilo C1-3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Un compuesto de la siguiente estructura

**(Ver fórmula)**

18. Un compuesto de la siguiente estructura

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un medicamento.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición del crecimiento tumoral o cáncer.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer.

22. Un compuesto según la reivindicación 20 o la reivindicación 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el tumor o el cáncer es melanoma, fibrosarcoma, leucemia monocítica, carcinoma de colon, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, osteosarcoma, carcinoma de próstata o carcinoma de pulmón.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el tumor o el cáncer es carcinoma de mama.

24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el tumor o el cáncer es carcinoma de pulmón.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el tumor o el cáncer es carcinoma de ovario.

26. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el tumor o el cáncer es carcinoma de próstata.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de mitosis en una célula.

28. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para uso uso en la inhibición del crecimiento tumoral o cáncer.

29. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer.

30. Uso según la reivindicación 28 o la reivindicación 29, en el que el tumor o el cáncer es melanoma, fibrosarcoma, leucemia monocítica, carcinoma de colon, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, osteosarcoma, carcinoma de próstata o carcinoma de pulmón.

31. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en el que el tumor o el cáncer es carcinoma de mama.

5 32. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en el que el tumor o el cáncer es carcinoma de pulmón.

33. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en el que el tumor o el cáncer es carcinoma de ovario.

34. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en el que el tumor o el cáncer es carcinoma de próstata.

10 35. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para su uso en la inhibición de mitosis en una célula.

36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

37. Un compuesto que tiene la fórmula:

38. Un compuesto que tiene la fórmula:

39. Un compuesto que tiene la fórmula: