ANALOGOS DE LA VITAMINA D.

Compuestos caracterizados por ser seleccionados, solos o en mezclas,

entre el grupo constituido por:

- (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)-etil]fenil}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,

- (E)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometiloct-5-en-3-in-2-ol,

- (3E,5E)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,

- (E)-6-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)-etil]fenil}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometiloct-5-en-3-in-2-ol,

- (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)-etil]fenil-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,

así como sus isómeros geométricos y los compuestos para los cuales una o más de las funciones hidroxilo están protegidas por un grupo protector de tipo -(C=O)-R, representando R un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, y pudiendo el radical arilo o el radical aralquilo estar mono- o disubstituidos por un grupo hidroxi, por un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, por un átomo de halógeno, por una función nitro o por una función amino

Análogos de la vitamina D.

La invención se relaciona, a modo de productos industriales nuevos y útiles, con compuestos biaromáticos análogos de la vitamina D.

La invención se relaciona igualmente con su procedimiento de preparación y su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria, o también en composiciones cosméticas.

Los compuestos según la invención tienen una marcada actividad en los ámbitos de la proliferación y de la diferenciación celular y hallan aplicaciones más particularmente en el tratamiento tópico y sistémico de las afecciones dermatológicas (u otras) ligadas a un trastorno de la queratinización, de las afecciones con componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y de la hiperproliferación de los tejidos de origen ectodérmico (piel, epitelio...), ya sea benigna o maligna. Estos compuestos pueden además ser utilizados para luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, y para tratar las alteraciones de la cicatrización.

También se pueden utilizar los compuestos según la invención en composiciones cosméticas para la higiene corporal y capilar.

La vitamina D es una vitamina esencial para la prevención y el tratamiento de los defectos de mineralización del cartílago (raquitismo) y del hueso (osteomalacia), e incluso de ciertas formas de osteoporosis en la persona de edad. Pero se admite ahora que sus funciones se extienden mucho más allá de la regulación del metabolismo óseo y de la homeostasia cálcica. Entre éstas, se pueden citar sus acciones sobre la proliferación y sobre la diferenciación celular y el control de las defensas inmunitarias. Su descubrimiento abrió la vía a nuevas aproximaciones terapéuticas en dermatología y cancerología, así como en el ámbito de las enfermedades autoinmunes y el de los trasplantes de órganos o de tejidos.

Un aporte terapéutico eficaz se ha tropezado durante mucho tiempo con la toxicidad de esta vitamina (hipercalcemia a veces mortal). Actualmente, se sintetizan análogos estructurales de la vitamina D, de los que algunos no conservan más que las propiedades diferenciadoras y no tienen ninguna acción sobre el metabolismo cálcico.

La solicitante ya propuso en la solicitud WO 00/26167 (D1) nuevos compuestos análogos de la vitamina D que muestran una actividad selectiva sobre la proliferación y sobre la diferenciación celular sin presentar carácter hipercalcemiante. Estos compuestos análogos de la vitamina D son, en particular, más fácilmente sintetizables y, por lo tanto, más económicos con respecto a lo anteriormente conocido.

La Solicitante acaba de descubrir, de manera sorprendente, que ciertos compuestos no específicamente descritos en la solicitud WO 00/26167 (D1), pero que verifican la fórmula general descrita, muestran una actividad biológica muy superior a la de los compuestos específicamente descritos. Esta actividad es tan fuerte que se aproxima a la actividad de la Vitamina D natural.

Así, la presente invención se relaciona con al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos siguientes:

así como sus isómeros geométricos y los compuestos para los cuales una o más de las funciones hidroxilo están protegidas por un grupo protector de tipo -(C=O)-R,

representando R un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, pudiendo estar el radical arilo o el radical aralquilo mono- o disubstituido por un grupo hidroxi, por un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, por un átomo de halógeno, por una función nitro o por una función amino, y sus mezclas.

Por radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende un radical metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o hexilo.

Por radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono, se entiende un radical fenilo o naftilo.

Por radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, se entiende un radical bencilo o metilnaftilo.

Por átomo de halógeno, se entiende un átomo de flúor, bromo o cloro.

La presente invención tiene igualmente por objeto los procedimientos de preparación de los compuestos indicados anteriormente.

Las figuras 1 a 4 representan esquemas de reacción que pueden ser utilizados para la preparación de los compuestos según la invención.

Así, el compuesto del ejemplo 1 puede ser obtenido (Figura 1) a partir del derivado (6) por reacción con etillitio a -78ºC en un solvente tal como el THF y desprotección después de los grupos hidroxilo en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio.

El compuesto (6) puede ser obtenido a partir de la 3-bromopropiofenona (1) por una serie de reacciones consistente en:

Pudiendo ser preparado el compuesto A a partir del anhídrido trimelítico según el esquema de reacción representado en la Figura 4.

Los compuestos de los ejemplos 2 y 4 pueden ser obtenidos (Figuras 2 y 3) respectivamente a partir del derivado (13) y del derivado (15) por desprotección de las funciones alcohol en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio.

Los compuestos de los ejemplos 3 y 5 pueden ser obtenidos (Figuras 2 y 3) respectivamente a partir del derivado (13) y del derivado (15) por reducción del triple enlace a doble enlace de configuración trans con hidruro doble de litio y de aluminio en presencia de metilato de sodio en un solvente tal como el THF y desprotección después de las funciones alcohol en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio.

Pudiendo el compuesto (13) ser obtenido a partir de la 3-hidroxipropiofenona (7) por una serie de reacciones consistente en:

1. Compuestos caracterizados por ser seleccionados, solos o en mezclas, entre el grupo constituido por:

así como sus isómeros geométricos y los compuestos para los cuales una o más de las funciones hidroxilo están protegidas por un grupo protector de tipo -(C=O)-R, representando R un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, y pudiendo el radical arilo o el radical aralquilo estar mono- o disubstituidos por un grupo hidroxi, por un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, por un átomo de halógeno, por una función nitro o por una función amino.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por seleccionar el radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono entre un radical metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o hexilo.

3. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por seleccionar el radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono entre un radical fenilo o naftilo.

4. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por seleccionar el radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono entre un radical bencilo o metilnaftilo.

5. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por seleccionar el átomo de halógeno entre un átomo de flúor, de bromo o de cloro.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 a modo de medicamento.

7. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento:

8. Composición farmacéutica, caracterizada por incluir, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuesto(s) según la reivindicación 1 entre el 0,001% y el 5% en peso con respecto al peso total de la composición.

10. Composición cosmética, caracterizada por incluir, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada por estar comprendida la concentración de com- puesto(s) entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.

12. Utilización cosmética de un compuesto tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 5 como agente para la higiene corporal o capilar.