Análogos de ciclopamina.
Un compuesto representado por la siguiente estructura:**Fórmula**
o una sal farmacéuticamente aceptable de este;
en donde R1 es H, alquilo, cicloalquilo, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC(O)R5, - N(R5)C(O)R5, o un azúcar;
R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, nitrilo, heterocicloalquil o heteroarilo; o R1 y R2 tomados juntos forman ≥O, ≥S, ≥N(OR), ≥N(R), ≥N(NR2), o ≥C(R)2;
R3 es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, o alquinilo;
R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)- N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, - [(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR3 +X- o -[(W)-S]qR5;
en donde cada W es, independientemente, un biradical seleccioando del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, y grupos divalentes heteroaralquilo;
cada q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
X- es un haluro;
cada R5 es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquil o -[C(R)2]p-R6; en donde p es 0-6; o cualquiera dos apariciones de R5 en el mismo sustituyente pueden tomarse juntas para formar a anillo opcionalmente sustituido de 4- 8 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, y P;
cada R6 es independientemente hidroxilo, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, - OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), o -P(O)(OR)(OR);
cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo;
siempre y cuando R2, R3, y R4 sean H; R1 no es hidroxilo o un azúcar; además, siempre y cuando R4 es hidroxilo, entonces R1 no es una azúcar o hidroxilo; además, siempre y cuando R4 es hidroxilo, entonces R1 y R2 juntos no son C≥O.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/088990.
Solicitante: INFINITY DISCOVERY, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 780 Memorial Drive Cambridge, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: LESCARBEAU, ANDRE, CASTRO, ALFREDO, C., GROGAN, MICHAEL J., PELUSO,STEPHANE, BEHNKE,Mark L, AUSTAD,BRIAN, JANARDANANNAIR,SOMARAJANNAIR, TREMBLAY,MARTIN, CHARETTE,ANDRE B.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4747 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados en espiro.
PDF original: ES-2488466_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Análogos de ciclopamina.
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica prioridad de USSN 60/878, 018, presentada el 28 de diciembre de 2006, y USSN 60/941, 596, presentada el 1 de junio de 2007.
Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a análogos de la ciclopamina y composiciones farmacéuticas de éstos. Se describen métodos para preparar tales análogos y composiciones. Estos compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por la vía hedgehog, tales como el cáncer.
La inhibición de la vía hedgehog en ciertos tipos de cánceres se ha demostrado que resulta en la inhibición del crecimiento del tumor. Por ejemplo, los anticuerpos anti-hedgehog han demostrado antagonizar la función de la vía hedgehog e inhibir el crecimiento de tumores. La inhibición de molécula pequeña de actividad de la vía de hedgehog también se ha demostrado que resulta en la muerte celular en un número de tipos de cáncer.
La investigación en esta área se ha centrado principalmente en la elucidación de la biología de la vía hedgehog y el descubrimiento de nuevos inhibidores de la vía hedgehog. Aunque se han identificado inhibidores de la vía hedgehog, todavía existe la necesidad de identificar inhibidores más potentes de la vía hedgehog.
La publicación PCT WO 2006/026430 publicada el 9 de marzo de 2006 y asignada al mismo solicitante de la presente solicitud, describe una amplia variedad de análogos de la ciclopamina, centrándose en los que tienen insaturación en el anillo A o B. En la presente solicitud, los análogos sorprendentemente potentes contienen anillos completamente saturados A y B.
Resumen de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones anexas. Las materias principales que no están comprendidas en el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.
La presente invención se relaciona con análogos de alcaloides esteroideos, tales como la ciclopamina, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como se define en las reivindicaciones. Se describen métodos para preparar estos compuestos. En una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la siguiente estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable de este;
en donde R1 es H, alquilo, cicloalquilo, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC (O) R5, -N (R5) C (O) R5, o un azúcar; R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, nitrilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
o R1 y R2 tomados juntos forman =O, =S, =N (OR) , =N (R) , =N (NR2) , =C (R) 2; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, o alquinilo; R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, -OR5, -C (O) R5, -CO2R5, -SO2R5, -C (O) N (R5) (R5) , -[C (R) 2]q-R5, -[ (W) -N (R) C (O) ]qR5, -[ (W) -C (O) ]qR5, [ (W) -C (O) O]qR5, -[ (W) -OC (O) ]qR5, -[ (W) -SO2]qR5, -[ (W) -N (R5) SO2]qR5, -[ (W) -C (O) N (R5) ]qR5, -[ (W) -O]qR5, -[ (W) N (R) ]qR5, -W-NR53+X-o -[ (W) -S]qR5; en donde cada W es independientemente un biradical seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, y grupos divalentes heteroaralquilo; cada q es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
X
es un haluro; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o [C (R) 2]p-R6; en donde p es 0-6; o cualquiera dos apariciones de R5 pueden tomarse juntas para formar a anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, y P; cada R6 es independientemente hidroxilo, -N (R) COR, -N (R) C (O) OR, -N (R) SO2 (R) , -C (O) N (R) 2, -OC (O) N (R) (R) , SO2N (R) (R) , -N (R) (R) , -COOR, -C (O) N (OH) (R) , -OS (O) 2OR, -S (O) 2OR, -OP (O) (OR) (OR) , -NP (O) (OR) (OR) , o P (O) (OR) (OR) ; y cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo; siempre y cuando R2, R3, y R4 sean H; R1 no es hidroxilo o un azúcar; además siempre y cuando R4 es hidroxilo, entonces R1 no es una azúcar o hidroxilo, y R1 y R2 no son C=O.
En ciertas modalidades, R1 es H, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, o amino. En otras modalidades, R1 y R2 tomados juntos conjuntamente con el carbono al cual están unidos, forman =O, =N (OR) , o =S. En otras modalidades, R3 es H y/o R4 es H, alquilo, hidroxilo, aralquilo, -[C (R) 2]q-R5, -[ (W) -N (R) C (O) ]qR5, -[ (W) -N (R) SO2]qR5, -[ (W) -C (O) N (R) ]qR5, -[ (W) O]qR5, -[ (W) -C (O) ]qR5, o -[ (W) -C (O) O]qR5. En otros aspectos, R1 es H u -OR, R2 es H o alquilo, y R es H. En otros, R2 es H o alquilo, R3 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o aralquilo; y/o R4 es H, alquilo, aralquilo, -[ (W) -N (R) C (O) qR5, -[ (W) -N (R) SO2]qR5, -[ (W) -C (O) N (R) ]qR5, -[ (W) -O]qR5, -[ (W) -C (O) ]qR5, o -[ (W) C (O) O]qR5. En otras modalidades, R1 es sulfonamido.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
compuestos anteriormente mencionados, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, se describen métodos para preparar un compuesto de la fórmula 137:
en donde
Y es CR7R8; R1 es H, alquilo, amino, hidroxilo, carboxilo, carbamoilo, alcoxi, hidroxilo, azúcar o un grupo hidroxilo protegido; R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitrilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o R1 y R2 tomados juntos forman =O, =S, =N (OR9) , =N (R9) , =C (R9) 2, o =N (N (R9) 2) ; cada uno de R3, R4, y R5 es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o R3 y R4 o R4 y R5 tomados juntos forman un enlace; R6 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, -OR9, -C (O) R9, -CO2R9, -SO2R9, -C (O) N (R9) (R9) , -[C (R9) 2]qR9, -[ (W) -N (R9) C (O) ]qR9, -[ (W) -C (O) q]R9, [ (W) -C (O) O]qR9, -[ (W) -OC (O) ]qR9, -[ (W) -SO2]qR9, -[ (W) -N (R9) SO2]qR9, -[ (W) -C (O) N (R9) ]qR9, -[ (W) -O]qR9, -[ (W) N (R9) ]qR9, -[ (W) -S]qR9, o un grupo protector de nitrógeno; en donde cada W es, independientemente, un biradical que, en una cierta modalidad, es un biradical alquileno que tiene 1-6 átomos de carbono; cada q es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; cada uno de R7 y R8 es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, arilo, nitrilo, amido, haluro, o éster; y cada R9 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo. El proceso incluye las etapas de: primero contactar un compuesto de la fórmula 137a con un agente de ciclopropanación de fosfato haloalquilo de cinc;
en donde 15 R1, R2, R3, R4, R5, R6 son como se definen en el compuesto 137; para formar un compuesto con la fórmula 137b
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y Y son como se definen en el compuesto 137; y después poner en contacto el compuesto de la fórmula 137b con un ácido para dar un compuesto de la fórmula 137.
En algunos aspectos, R7 y R8 pueden ser ambos H; en otros aspectos R1 puede ser un hidroxilo protegido; y/o R6 es un grupo protector de nitrógeno.
En algunos aspectos, el agente de ciclopropanación fosfato de haloalquilcinc se forma al combinar a ácido fosfórico de la fórmula 141a, un dialquilo de cinc, y un dihaloalquilano de la fórmula 141b:
en donde
cada uno de X y X' es, independientemente, cloruro, bromuro, o yoduro; cada uno de R7 y R8 es, independientemente, H, alquilo, haluro, amido, nitro, o éster; cada uno de R10 R10 y R11 tomados ju
en donde m es, independientemente para cada aparición, 0, 1, 2, 3, o 4; n es, independientemente para cada aparición, 0, 1, o 2; y cada uno de R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 es, independientemente, alquilo, arilo, aralquilo, o haluro. en una cierta modalidad, R10 y R11 son cada uno, 2, 6-dimetilfenilo.
En otro... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la siguiente estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable de este;
en donde R1 es H, alquilo, cicloalquilo, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC (O) R5, - N (R5) C (O) R5,
o un azúcar; R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, nitrilo, heterocicloalquil o heteroarilo; o R1 y R2 tomados juntos forman =O, =S, =N (OR) , =N (R) , =N (NR2) , o =C (R) 2; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, o alquinilo; R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, -OR5, -C (O) R5, -CO2R5, -SO2R5, -C (O) N (R5) (R5) , -[C (R) 2]q-R5, -[ (W) N (R) C (O) ]qR5, -[ (W) -C (O) ]qR5, -[ (W) -C (O) O]qR5, -[ (W) -OC (O) ]qR5, -[ (W) -SO2]qR5, -[ (W) -N (R5) SO2]qR5 , [ (W) -C (O) N (R5) ]qR5 , -[ (W) -O]qR5, -[ (W) -N (R) ]qR5, -W-NR3+X-o -[ (W) -S]qR5; en donde cada W es, independientemente, un biradical seleccioando del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, y grupos divalentes heteroaralquilo; cada q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
X
es un haluro; cada R5 es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquil o -[C (R) 2]p-R6; en donde p es 0-6; o cualquiera dos apariciones de R5 en el mismo sustituyente pueden tomarse juntas para formar a anillo opcionalmente sustituido de 48 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, y P; cada R6 es independientemente hidroxilo, -N (R) COR, -N (R) C (O) OR, -N (R) SO2 (R) , -C (O) N (R) 2, OC (O) N (R) (R) , -SO2N (R) (R) , -N (R) (R) , -COOR, -C (O) N (OH) (R) , -OS (O) 2OR, -S (O) 2OR, OP (O) (OR) (OR) , -NP (O) (OR) (OR) , o -P (O) (OR) (OR) ; cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo; siempre y cuando R2, R3, y R4 sean H; R1 no es hidroxilo o un azúcar; además, siempre y cuando R4 es hidroxilo, entonces R1 no es una azúcar o hidroxilo; además, siempre y cuando R4 es hidroxilo, entonces R1 y R2 juntos no son C=O.
2. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en donde R1 es H, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, o amino o en donde R1 y R2 tomados juntos conjuntamente con el carbono al cual están unidos, forman =O, =N (OR) ,
o =S.
3. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en donde R3 es H.
4. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en donde R4 es H, alquilo, hidroxilo, aralquilo, -[C (R) 2]q-R5, [ (W) -N (R) C (O) ]qR5, -[ (W) -N (R) SO2]qR5, -[ (W) -C (O) N (R) ]qR5, -[ (W) -O]qR5, -[ (W) -C (O) ]qR5, o -
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