Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos.

Un nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula I:

en la que:

Bx es un resto alcalino heterocíclico;



uno de T1 y T2 es H o un grupo protector de hidroxilo y el otro de T1 y T2 es H, un grupo protector de hidroxiloo un grupo fósforo reactivo;

Q es C(q1)≥C(q3), C[≥C(q1)(q2)]-C(q3)(q4) o C(q1)(10 q2)-C[≥C(q3)(q4)];

q1, q2, q3 y q4 son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido,alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, alcoxi C1-C12,alcoxi C1-C12 sustituido, OJ1, SJ1, SOJ1, SO2J1, NJ1J2, N3, CN, C(≥O)O1, C(≥O)-NJ1J2, C(≥O)J1, OC(≥O)NJ1J2, N(H)C(≥NH)NJ1J2, N(H)C(≥O)NJ1J2 o N(H)C(≥S)NJ1J2;

en la que cada grupo sustituido está, independientemente, mono o polisustituido con grupos sustituyentesseleccionados independientemente entre halógeno, OJ1, SJ1, NJ1J2, N3, CN, C(≥O)OJ1, C(≥O)NJ1J2,C(≥O)J1, O-C(≥O)NJ1J2, N(H) C(≥O)NJ1J2 o N(H)C(≥S)NJ1J2;

cada uno de J1 y J2 es, independientemente, H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aminoalquiloC1-C6 o un grupo protector, en el que

el grupo reactivo fósforo es fosforamidita, H-fosfonato, triéster de fosfato o un fósforo que contiene un grupoauxiliar quiral.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/066154.

Solicitante: ISIS PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2855 Gazelle Court Carlsbad, CA 92010 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SWAYZE,ERIC,E, SETH,PUNIT,P.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07H19/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales heterocíclicos que contienen solamente nitrógeno como heteroátomo del ciclo.
  • C07H21/00 C07H […] › Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos.

PDF original: ES-2386492_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las siguientes Solicitudes de Patente Provisional de losEstados Unidos de América: Nº 60/942.824, presentada el 8 de Junio de 2007, con el título, "Análogos de Ácidos Nucleicos Bicíclicos Carbocíclicos"; Nº 60/978.671, presentada el 9 de Octubre de 2007, con el título, "Análogos deÁcidos Nucleicos Bicíclicos Carbocíclicos"; y 60/948.024, presentada el 5 de Julio de 2007, con el título, "Análogos de Ácidos Nucleicos Bicíclicos Carbocíclicos Insaturados".

Lista de secuencias

La presente solicitud se ha presentando junto con un Listado de Secuencias en formato electrónico. La Lista de Secuencias se proporciona como un archivo titulado CHEM0038WOSEQ.txt, que se creó el 6 de Junio de 2008 y que tiene un tamaño de 5, 11 Kb. La información en formato electrónico de la lista de secuencias se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.

Campo de la invención

En el presente documento se proporcionan nucleósidos bicíclicos carbocíclicos, compuestos oligoméricos preparados a partir de los mismos y procedimientos de uso de estos compuestos oligoméricos. Los nucleósidos bicíclicos carbocíclicos saturados e insaturados son útiles para mejorar las propiedades de los compuestos oligoméricos que incluyen la resistencia a la nucleasa. En determinadas realizaciones, los compuestos oligoméricos y las composiciones hibridan con una porción de ARN diana dando como resultado una pérdida de la función normal del ARN diana.

Antecedentes la invención

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de uno o más productos genéticos específicos y por lo tanto únicamente puede resultar útil en un número de aplicaciones terapéuticas, de diagnóstico y de investigación. Los nucleósidos modificados químicamente se usan de manera rutinaria para su incorporación en las secuencias antisentido para mejorar una o más propiedades tal como, por ejemplo, la resistencia a las nucleasas. Uno de tales grupos de modificaciones químicas incluye los nucleósidos bicíclicos en los que la porción de furanosa del nucleósido incluye un puente que conecta dos átomos del anillo de furanosa formando de este modo un sistema de anillo bicíclico. Tales nucleósidos bicíclicos tienen diversos nombres que incluyen BNA y LNA para los ácidos nucleicos bicíclicos o para los ácidos nucleicos bloqueados respectivamente.

Se han preparado y presentado diversos BNA en la bibliografía de patentes así como en la bibliografía científica, véase por ejemplo: Singh y col., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin y col., Tetrahedron, 1998, 54, 36073630; Wahl-estedt y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Wengel y col., Solicitud de patente Internacional PCT WO 98-DK393 19980914; Singh y col., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; se incorpora el texto de cada una por referencia, en su totalidad, en el presente documento. Ejemplos de patentes de los Estados Unidos de América expedidas y de solicitudes publicadas incluyen por ejemplo: Patentes de los Estados Unidos de América Nºs 7.053.207, 6.770.748, 6.268.490 y 6.794.499 y solicitudes de los Estados Unidos de América publicadas 20040219565, 20040014959, 20030207841, 20040192918, 20030224377, 20040143114 y 20030082807; se incorpora el texto de cada una por referencia, en su totalidad, en el presente documento.

Muchos LNA son tóxicos. Véase, por ejemplo, Swayze, E. E.; Siwkowski, A. M.; Wancewicz, E. V.; Migawa, M. T.; Wyrzykie-wicz, T. K.; Hung, G.; Monia, B. P.; Bennett, C. F. Los oligonucleótidos antisentido que contienen ácidos nucleicos bloqueados mejoran la potencia pero producen una hepatotoxicidad significativa en los animales. Nucl. Acids Res., doi: 10, 1093/nar/gk11071 (Diciembre de 2006, publicación online avanzada) .

Se ha presentado previamente un BNA carbocíclico (Frier y col., Nucleic Acids Research, 1997, 25 (22) , 4429-4443) que tiene un puente 4’- (CH2) 3-2’. Esta modificación se presentó para disminuir la temperatura aproximadamente 2, 5 ºC por modificación en un oligómero poli T que tiene un nucleósido BNA T en lugar de uno o más nucleósidos T cuando hibridan con ARN complementario. Este mismo BNA que tiene un puente 4’- (CH2) 3-2’, como se ha presentado por Frier y col., o también se ha presentado el puente análogo alquenilo 4’-CH=CH-CH2-2’ para tener una estabilidad una mayor una temperatura, aumentada de aproximadamente 2, 5 a 5, 0 ºC por modificación (véase Albaek y col., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740) .

Los nucleósidos bicíclicos carbocíclicos y los oligonucleótidos preparados a partir de los mismos, se han presentado recientemente por Srivastava y col., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129 (26) , 8362-8379, publicado on line el 7 Junio de 2007.

Sigue existiendo la necesidad, desde hace mucho tiempo, de agentes que regulen específicamente la expresión genética mediante los mecanismos antisentido. En el presente documento se desvelan los BNA carbocíclicos y los compuestos antisentido, preparados a partir de los mismos, útiles para la modulación de las secuencias de la expresión genética, que incluyen aquellos que dependen de los mecanismos de acción tales como las enzimas

ARNasaH, ARNi y ARNds, así como otros mecanismos antisentido basados en la degradación de la diana o en la ocupación de la diana. Alguien con experiencia en la materia, una vez preparado con la presente divulgación, sin experimentación excesiva, será capaz de identificar, preparar y aprovechar los compuestos antisentido para estos usos.

Breve sumario de la invención

Se proporcionan en el presente documento nucleósidos bicíclicos, compuestos oligoméricos que comprenden los nucleósidos bicíclicos y los procedimientos de uso de los compuestos oligoméricos. En determinadas realizaciones, los nucleósidos bicíclicos transmiten unas propiedades mejoradas a los compuestos oligoméricos a los que se incorporan.

Las variables se definen individualmente con más detalle en el presente documento. Se debe entender que los

nucleósidos bicíclicos, los compuestos oligoméricos y los procedimientos de uso de los mismos proporcionados en el presente documento incluyen todas las combinaciones de las realizaciones desveladas y de las variables definidas en el presente documento.

En determinadas realizaciones, aquí se proporcionan los nucleósidos bicíclicos que tienen la Fórmula I:

en la que:

Bx es un resto alcalino heterocíclico; uno de T1 yT2 es H o un grupo protector de hidroxilo y el otro de T1 yT2 es H, un grupo protector de hidroxilo

o un grupo fósforo reactivo; Q es C (q1) =C (q3) , C[=C (q1) (q2) ]-C (q3) (q4) o C (q1) (q2) -C[=C (q3) (q4) ];

q1, q2, q3 y q4 son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, alcoxi C1-C12, alcoxi C1-C12 sustituido, OJ1, SJ1, SOJ1, SO2J1, NJ1J2, N3, CN, C (=O) OJ1, C (=O) -NJ1J2, C (=O) J1, OC (=O) NJ1J2, N (H) C (=NH) NJ1J2, N (H) C (=O) NJ1J2 o N (H) C (=S) NJ1J2; en la que cada grupo sustituido está, independientemente, mono o polisustituido con los grupos

sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OJ1, SJ1, NJ1J2, N3, CN, C (=O) OJ1, C (=O) NJ1J2, C (=O) J1, O-C (=O) NJ1J2, N (H) C (=O) NJ1J2 o N (H) C (=S) NJ1J2; cada uno de J1 y J2 es, independientemente, H, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C2-C6, aminoalquilo C1-C6 o un grupo protector; y el grupo fósforo reactivo es fosforamidita, H-fosfonato, triéster de fosfato o un grupo auxiliar quiral que contiene fósforo.

En determinadas realizaciones también desveladas en el presente documento, los nucleósidos bicíclicos tienen la Fórmula II:

en la que:

Bx es un resto alcalino heterocíclico; 40 uno de T1 yT2 es H o un grupo protector de hidroxilo y el otro de T1 yT2 es H, un grupo protector de hidroxilo

o un grupo fósforo reactivo; cada grupo q1, q2, q3 y q4 es, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula I:

en la que:

Bx es un resto alcalino heterocíclico; uno de T1 yT2 es H o un grupo protector de hidroxilo y el otro de T1 yT2 es H, un grupo protector de hidroxilo

o un grupo fósforo reactivo; Q es C (q1) =C (q3) , C[=C (q1) (q2) ]-C (q3) (q4) o C (q1) (q2) -C[=C (q3) (q4) ]; q1, q2, q3 y q4 son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, alcoxi C1-C12, alcoxi C1-C12 sustituido, OJ1, SJ1, SOJ1, SO2J1, NJ1J2, N3, CN, C (=O) O1, C (=O) -NJ1J2, C (=O) J1, OC (=O) NJ1J2, N (H) C (=NH) NJ1J2, N (H) C (=O) NJ1J2 o N (H) C (=S) NJ1J2; en la que cada grupo sustituido está, independientemente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OJ1, SJ1, NJ1J2, N3, CN, C (=O) OJ1, C (=O) NJ1J2, C (=O) J1, O-C (=O) NJ1J2, N (H) C (=O) NJ1J2 o N (H) C (=S) NJ1J2; cada uno de J1 y J2 es, independientemente, H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aminoalquilo C1-C6 o un grupo protector, en el que el grupo reactivo fósforo es fosforamidita, H-fosfonato, triéster de fosfato o un fósforo que contiene un grupo auxiliar quiral.

2. El nucleósido bicíclico de la reivindicación 1 en el que Q es 4’-C (q1) (q2) -C[=C (q3) (q4) ]-2’.

3. El nucleósido bicíclico de la reivindicación 1 en el que 4’-C[=C (q1) (q2) ]-C (q3) (q4) -2’.

4. El nucleósido bicíclico de la reivindicación 1 en el que Q is 4’-C (q1) =C (q3) -2’.

5. El nucleósido bicíclico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que q1, q2, q3 y q4, cuando están presentes, son cada uno H.

6. El nucleósido bicíclico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que uno de q1, q2, q3 y q4 es distinto de H y los grupos restantes de q1, q2, q3 y q4 son cada uno H.

7. El nucleósido bicíclico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que dos de q1, q2, q3 y q4 es distinto de H y los grupos restantes de q1, q2, q3 y q4 son cada uno H.

8. El nucleósido bicíclico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 6 y 7 en el que los los grupos q1, q2, q3 y q4, cuando están presentes, son cada uno independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

9. El nucleósido bicíclico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 8 en el que q1, q2, q3 y q4, cuando están presentes, son cada uno independientemente, H, CH3 o F.

10. El nucleósido bicíclico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que Bx es uracilo, timina, citosina, 5metilcitosina, 5-tiazolo-uracilo, 5-tiazolo-citosina, adenina, guanina, 2, 6-diaminopurina u otras purinas o pirimidinas sustituidas o no sustituidas.

11. El nucleósido bicíclico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que T1 es 4, 4’-dimetoxitritilo.

12. El nucleósido bicíclico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que T2 is diisopropilcianoetoxi fosforamidita o H-fosfonato.

13. El nucleósido bicíclico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que tiene la configuración de Fórmula Ia:

14. Un compuesto oligomérico que comprende al menos un nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV:

en la que, independientemente, para cada nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV:

Bx es un resto alcalino heterocíclico; uno de T3 y T4 es un grupo de enlace internucleósido que enlaza el nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV con el compuesto oligomérico y el otro de T3 y T4 es H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado unido, un grupo 5’ o 3’ terminal o un grupo de enlace internucleósido que enlaza el nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV con el compuesto oligomérico; Q es C (q1) =C (q3) , C[=C (q1) (q2) ]-C (q3) (q4) o C (q1) (q2) -C[=C (q3) (q4) ]; q1, q2, q3 y q4 son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, alcoxi C1-C12, alcoxi C1-C12 sustituido, OJ1, SJ1, SOJ1, SO2J1, NJ1J2, N3, CN, C (=O) OJ1, C (=O) NJ1J2, C (=O) J1, OC (=O) NJ1J2, N (H) C (=NH) NJ1J2, N (H) C (=O) NJ1J2 o N (H) C (=S) NJ1J2; en el que cada grupo sustituido está, independientemente, mono o polisustituido con grupo sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, OJ1, SJ1, NJ1J2, N3, CN, C (=O) OJ1, C (=O) NJ1J2, C (=O) J1, O-C (=O) NJ1J2, N (H) C (=O) -NJ1J2 o N (H) C (=S) NJ1J2; cada grupo J1 yJ2 es, independientemente, H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aminoalquilo C1-C6 o un grupo protector, en el que el término "compuesto oligomérico" se refiere a un polímero que tiene al menos una región que es capaz de hibridar con una molécula de ácido nucleico.

15. El compuesto oligomérico de la reivindicación 14 en el que para cada nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV, Q es 4’-C (q1) (q2) -C [=C (q3) (q4) ]-2’.

16. El compuesto oligomérico de la reivindicación 14 en el que para cada nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV, Q es 4’-C[=C (q1) (q2) ]-C (q3) (q4) -2’.

17. El compuesto oligomérico de la reivindicación 14 en el que para cada nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV, Q es 4’-C (q1) =C (q3) -2’.

18. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17 en el que para cada nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV, q1, q2, q3 y q4, cuando están presentes, son cada uno H.

19. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17 en el que, independientemente, para cada nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV, uno de q1, q2, q3 y q4 es distinto de H y los grupos restantes de q1, q2, q3 y q4 son cada uno H.

20. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17 en el que, independientemente, para cada nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV, dos de de q1, q2, q3 y q4 son distintos de H y los grupos restantes de q1, q2, q3 y q4 son cada uno H.

21. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20 en el que, independientemente, para cada nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV, q1, q2, q3 y q4 son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

22. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21 en el que, independientemente, para cada nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV, q1, q2, q3 y q4 son cada uno, independientemente, H, CH3 o F.

23. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 22 en el que cada grupo Bx es uracilo, timina, citosina, 5-metilcitosina, 5-tiazolo-uracilo, 5-tiazolo-citosina, adenina, guanina, 2, 6-diaminopurina u otras purina o pirimidina sustituida o no sustituida.

24. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23 en el que al menos uno de T3 y T4 es un grupo 5’ o 3’ terminal.

25. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 24 en el que cada nucleósido bicíclico que tiene la Fórmula IV tiene la configuración de Fórmula IVa:

26. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 25 en el que cada grupo de enlace internucleósido es, independientemente, un fosfodiéster o un fosforotioato.

27. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 que comprende al menos una región

de al menos dos nucleósidos bicíclicos contiguos que tienen dicha fórmula localizada en el extremo 3’ o 5’ del 15 compuesto oligomérico.

28. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 25 que comprende un compuesto oligomérico hueco que tiene al menos dos regiones, y cada región comprende de 1 a aproximadamente 5 nucleósidos bicíclicos contiguos que tienen dicha fórmula, en el que una de dichas regiones de los nucleósidos bicíclicos que tienen dicha fórmula se localiza externamente en el extremo 5’ y la otra de dichas regiones se localiza

externamente en el extremo 3’ y en el que las donaciones externas se separan por una región interna de comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 subunidades de monómeros seleccionados independientemente entre nucleósidos y nucleósidos modificados.

29. El compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 28 que comprende una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 40 monómeros.

30. Un procedimiento de inhibición de la expresión genética in vitro que comprende poner en contacto de una o más células o un tejido con un compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 29.

31. Un compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 29 para su uso en un procedimiento de inhibición de la expresión genética in vivo y dicho procedimiento comprende poner en contacto de una o más células, un tejido o un animal con un compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 29.

32. Un compuesto oligomérico de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 29 para su uso en terapia médica.


 

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