Aminoalquilfenoles, métodos de uso y preparación de los mismos.

Un compuesto para uso en el tratamiento de la malaria que se selecciona entre:



2-aminometil-5-terc-5 butil-3-fenilfenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(etilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[1-(etilamino)etil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(metilamino)metil]fenol,

3,5-bis(triclorovinil)-2-[(etilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(propilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(butilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(ciclohexilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(hexilamino)metil]fenol,

2-((aminometil)-3,5-di-terc-butilfenol,

3,5-di-terc-butil-2-[2-(ciclohexilamino)etil]fenol,

2-((2-aminoetil)-3,5-di-terc-butilfenol,

2-((aminometil)-3,5-bis(triclorovinil)fenol,

2-((1-Aminoetil)-3,5-di-terc-butilfenol,

3,5-Di-terc-butil-2-[1-(etilamino)etil]fenol,

3,5-Di-terc-butil-2-[(propilamino)metil]fenol,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/019393.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WALSH, THOMAS, F., WYVRATT, MATTHEW, J., DORN, CONRAD P., POWLES,MARY ANN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01N33/02 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 33/00 Biocidas, productos que repelen o atraen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales que contienen compuestos orgánicos del nitrógeno. › Aminas; Compuestos de amonio cuaternario.
  • A61K31/122 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el átomo de oxígeno unido directamente a un ciclo, p. ej.quinonas, vitamina K 1 , antralina.
  • A61K31/135 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • A61K31/137 A61K 31/00 […] › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/155 A61K 31/00 […] › Amidinas ( ), p. ej. Guanidina (H 2 N—C(=NH)—NH 2 ), isourea (HN=C(OH)NH 2 ), isotiourea (HN=C(SH)—NH 2 ).
  • A61K31/341 A61K 31/00 […] › no condensados con otro ciclo, p. ej. ranitidina, furosemida, bufetolol, muscarina.
  • A61K31/35 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/357 A61K 31/00 […] › teniendo dos o más átomos de oxígeno en el mismo ciclo, p. ej. eteres en corona, guanadrel.
  • A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
  • A61K31/4402 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 2, p. ej. feniramina, bisacodil.
  • A61K31/4406 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 3, p. ej. zimeldina (ácido nicotínico A61K 31/455).
  • A61K31/4409 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 4, p. ej. isoniazida, iproniazida.
  • A61K31/4453 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 1, p. ej. propipocaína, diperodona.
  • A61K31/4706 A61K 31/00 […] › 4-Aminoquinoleínas; 8-Aminoquinoleínas, p. ej. cloroquina, primaquina.
  • A61K31/49 A61K 31/00 […] › Derivados de la cinconina, p. ej. quinina.
  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K31/635 A61K 31/00 […] › que contienen un heterociclo, p. ej. sulfadiazina.
  • A61P33/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 33/00 Agentes antiparasitarios. › Contra la malaria.
  • C07C215/28 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › y conteniendo ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C215/46 C07C 215/00 […] › con grupos hidroxi unidos a átomos de carbono de al menos un ciclo aromático de seis miembros y grupos amino unidos a átomos de carbono acíclicos o a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada.
  • C07C215/50 C07C 215/00 […] › con grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros, o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo, unidos al mismo átomo de carbono de la cadena carbonada.
  • C07C215/52 C07C 215/00 […] › unidos a través de cadenas carbonadas con dos átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo.
  • C07C215/54 C07C 215/00 […] › unidos a través de cadenas carbonadas con al menos tres átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo.
  • C07C217/58 C07C […] › C07C 217/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros, o el sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, unidos al mismo átomo de carbono de la cadena carbonada.
  • C07C229/14 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › a átomos de carbono de estructuras carbonadas que contienen ciclos.
  • C07C233/18 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07D213/36 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales sustituidos por simple enlace a átomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 213/26).
  • C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
  • C07D295/08 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › sustituidos por un enlace simple o átomos de oxígeno o azufre.
  • C07D307/28 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D309/04 C07D […] › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D319/12 C07D […] › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensados con otros ciclos.
  • C07D333/48 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › por átomos de oxígeno.

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Fragmento de la descripción:

Aminoalquilfenoles, métodos de uso y preparación de los mismos Antecedentes de la invención Históricamente, las infecciones por malaria se controlaron con alcaloides a base de quinolina del árbol de la quina, en particular la quinina. Los suministros insuficientes de quinina y la necesidad de proteger a las tropas que combaten en regiones en las que la malaria es endémica estimularon a los investigadores a descubrir agentes antimaláricos sintéticos a base de quinolina. Este esfuerzo dio lugar a una serie de compuestos antimaláricos incluyendo la cloroquina, que ha sido el fundamento de la terapia antimalárica desde su introducción en 1945. Esfuerzos paralelos en química médica en la década de 1940 llevaron a la evaluación clínica de varias bases de Mannich fenólicas como agentes maláricos potenciales.

Sin embargo, la aparición de cepas de Plasmodium resistentes a los fármacos ha hecho que muchos de los fármacos antimaláricos más seguros y menos costosos pierdan su eficacia en muchas áreas del mundo. Por lo tanto, existe una continua necesidad de descubrir y desarrollar agentes antimaláricos que sean eficaces contra las cepas nuevas y viejas de Plasmodium.

La presente invención se refiere a aminoalquilfenoles, composiciones que contienen un aminoalquilfenol como el principio activo y métodos de tratamiento de la malaria. Los compuestos de la presente invención son agentes antiprotozoarios eficaces in vivo e in vitro frente a protozoos del género Plasmodium (P. falciparum, P. bergei, etc., ) , el agente infeccioso responsable de la malaria. Los compuestos de la presente invención son derivados de bases de Mannich fenólicas, una clase de sustancias químicas que se han estudiado intensamente durante muchos años por sus propiedades antimaláricas. Véase Burckhalter, J.H., et al., J. Am. Chem. Soc., 1946 Vol. 68, 1894-1901, y 1948, Vol. 70, 1363-1373, Duncan, W.G., et al., J. Med. Chem. 1969, 12, 711-112, y F.Y. Wiselogle, Ed.; Survey of Antimalarial Drugs, 1941-1945, Vols. I y II, Edwards Bros., Ann Arbor, MI. Además, los aminoalquilfenoles se analizan en la Patente de Estados Unidos Nº 3.794.734, expedida el 26 de febrero de 1974 y Stokker, G.E., et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1414-27.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de aminoalquilfenol antimaláricos de bases de Mannich y a su uso frente a protozoos del género Plasmodium, particularmente cepas emergentes de Plasmodia resistentes a fármacos. La presente invención también se refiere a composiciones que contienen dichos compuestos y a un proceso para preparar los compuestos.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, se desvela un compuesto de aminoalquilfenol para uso en el tratamiento de la malaria que se selecciona entre:

2. aminometil-5-terc-butil-3-fenilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (metilamino) metil]fenol, 3, 5-bis (triclorovinil) -2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (propilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (butilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (ciclohexilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (hexilamino) metil]fenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[2- (ciclohexilamino) etil]fenol, 2- ( (2-aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-bis (triclorovinil) fenol, 2- ( (1-aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-[ (propilamino) metil]fenol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden presentar centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales, y se aparecen como racematos, mezclas racémicas, y como diastereómeros individuales, con todos los isómeros posibles, incluyendo isómeros ópticos, que se incluyen en la presente invención. (Véase E.L. Eliel y S.H. Wilen Stereochemistr y of Carbon Compounds (John Wiley e Hijos, Nueva York 1994) , en particular en las páginas 11191190) .

Cuando se dice que un grupo funcional está "protegido", esto se refiere a que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de experiencia en la materia, y con referencia a libros de texto convencionales, tales como Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, Nueva York (1991) . A lo largo de la presente memoria descriptiva se contienen ejemplos de grupos protectores adecuados.

Para uso en medicina, las sales de los aminoalquilfenols de la presente invención serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Son particularmente preferentes las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas incluidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína cafeína, colina, N, N1-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, Netilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Son particularmente preferentes los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables que se han descrito anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables habituales se describe con más detalle en Berg et al., "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19.

Además, se indicará que los compuestos de la presente invención son sales o zwitteriones potencialmente internos, dado que, en condiciones fisiológicas, un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y a continuación esta carga electrónica se podría equilibrar internamente frente a la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, solos o, preferentemente, en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos se pueden administrar por vía oral o por vía parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.

Tal como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo se pueden presentar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto para uso en el tratamiento de la malaria que se selecciona entre:

2-aminometil-5-terc-butil-3-fenilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (metilamino) metil]fenol, 3, 5-bis (triclorovinil) -2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (propilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (butilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (ciclohexilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (hexilamino) metil]fenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[2- (ciclohexilamino) etil]fenol, 2- ( (2-aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-bis (triclorovinil) fenol, 2- ( (1-Aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-

 

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