Agonistas del receptor de adenosina A3 para el tratamiento de trastornos del ojo seco, incluido el síndrome de Sjogren.

Un agonista del receptor de adenosina A3 (A3RAg) para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome deSjogren en un individuo en el que dicho A3RAg está seleccionado de entre N6-2-(4-aminofenil)etiladenosina(APNEA),

N6-(4-amino-3-yodobencil)adenosina-5'-(N-metiluronamida) (AB-MECA), N6-(3-yodobencil)-adenosina-5'-N- metiluronamida (IB-MECA) y 2-cloro-N6-(3 -yodobencil)-adenosina-5'-N-metiluronamida (Cl-IB-MECA), y salesfisiológicamente aceptables del mismo.

Agonistas del receptor de adenosina A3 para el tratamiento de trastornos del ojo seco, incluido el síndrome de Sjogren Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos para usar en el tratamiento del síndrome de Sjogren.

Antecedentes de la invención La película lagrimal preocular juega un papel esencial en el mantenimiento de la integridad de la córnea, la protección contra ataques microbianos y la conservación de agudeza visual. Estas funciones, a su vez, dependen fundamentalmente de la estabilidad, tonicidad y/o composición de la estructura de la película lagrimal, que incluye una base de mucina subyacente, un componente acuoso sustancial medio y una capa de lípidos de cubierta. La alteración, la deficiencia o la ausencia de la película lagrimal pueden provocar una desecación no tratable del epitelio de la córnea, ulceración y perforación de la córnea, un aumento de la incidencia de enfermedades infecciosas y, en último lugar, insuficiencia visual grave y ceguera. En todo el mundo incontables individuos padecen de disfunciones de la película lagrimal que se diagnostican de forma colectiva como queratoconjuntivitis seca (KCS) o, simplemente, ojo seco. Con diferencia, la mayor causa individual de KCS en el mundo, excluidos los países en los que la tracoma sigue siendo epidémica, es el síndrome de Siogren.

El síndrome de Sjogren es un trastorno autoinmunitario en el que células inmunitarias atacan y destruyen las glándulas que producen lágrimas y saliva. El síndrome de Sjogren está también asociado con lupus, esclerodermia, polimiositis y trastornos reumáticos tales como artritis reumatoide. El síndrome de Sjogren consecuencia de una afección reumática se clasifica como síndrome de Sjogren secundario. Los síntomas característicos del trastorno son boca seca y ojos secos. Además, el síndrome de Sjogren puede causar sequedad de la piel, la nariz y la vagina y puede afectar a otros órganos corporales, incluidos los riñones, los vasos sanguíneos, los pulmones, el hígado, el páncreas y el cerebro. Los síntomas clínicos oftalmológicos del síndrome de Sjogren son, por ejemplo, sensación de cuerpo extraño, ardor y picor.

No existe una cura conocida para el síndrome de Sjogren ni existe un tratamiento específico para restaurar la secreción glandular. El tratamiento es generalmente sintomático y de apoyo. Las terapias de reemplazo de humedad pueden aliviar los síntomas de sequedad. Pueden usarse fármacos antiinflamatorios no esteroideos para tratar síntomas musculoesqueléticos. Para individuos con complicaciones graves, pueden prescribirse fármacos corticoesteroides o inmunodepresivos.

En la literatura científica hay informes que han sugerido que la administración por vía sistémica o tópica de estrógenos, ciclosporina A o glucocorticoides puede aliviar la manifestación ocular de este trastorno. Sin embargo, otros estudios indican que dichas exposiciones farmacéuticas no son eficaces y, de hecho, pueden acelerar y/o amplificar la enfermedad. De hecho, la acción de estrógenos puede estar implicada en la etiología del síndrome de Sjogren. Otros han sugerido que los estimulantes de la secreción lagrimal, tales como bromhexina o isobutilmetilxantina, pueden mejorar síntomas oculares. Estos efectos farmacológicos, sin embargo, pueden ser subjetivos, susceptibles a taquifilaxia y/o estar limitados por el requerimiento para tejidos lagrimales funcionales y sensibles. Se ha propuesto también que un tratamiento con androgénico sistémico podría proporcionar una terapia potencial para el síndrome de Sjogren y sus defectos asociados. Sin embargo, un informe reciente ha indicado que la terapia androgénica sistémica es inapropiada para el tratamiento de las múltiples disfunciones inmunitarias del síndrome de Sjogren.

Por lo tanto, el enfoque terapéutico prescrito actualmente para la gestión de la KCS en el síndrome de Sjogren es la aplicación frecuente de sustitutos lagrimales artificiales que permitan la lubricación de la superficie anterior del ojo. Desafortunadamente, esta terapia no representa una cura y no mejora la inmunopatología ocular inherente y la KCS resultante asociada a esta enfermedad crónica, extremadamente incómoda y que amenaza la visión.

El síndrome de Sjogren es un trastorno autoinmunitario crónico que puede encontrarse en una serie de otros trastornos, incluidos artritis reumatoide (AR) , lupus eritematosos sistémico, esclerodermia y otros trastornos reumáticos. Se caracteriza principalmente por signos de sequedad ocular (queratoconjuntivitis seca) , boca seca y otras manifestaciones vasculares y musculoesqueléticas. Este trastorno es incurable y los tratamientos se enfocan en el alivio de síntomas. Hasta el 20 % de pacientes con artritis reumatoide tienen algunas manifestaciones clínicas o subclínicas del síndrome de Sjogren secundario.

Los receptores de adenosina se clasifican en cuatro clases principales: A1, A2a, A2b y A3. Los receptores de adenosina A3 pertenecen a la familia de los receptores de la superficie celular asociados con la proteína Gi. La activación del receptor causa su internalización y la inhibición subsiguiente de la actividad de la adenililciclasa, la formación de AMPc y la expresión de proteína quinasa A (PKA) , teniendo como consecuencia la iniciación de diversas rutas de señalización (1, 2) . La PKA contiene una subunidad catalítica PKAc que se disocia de la molécula parental después de la activación con AMPc.

El documento WO 2004/029025 divulga procedimientos y composiciones para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios usando clofarabina.

Sumario de la invención La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente de que la administración de un agonista del receptor de adenosina A3 (A3RAg) a un sujeto humano alivia síntomas del síndrome de Sjogren.

En una realización, la invención proporciona un A3RAg para usar en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sjogren en un individuo en el que dicho A3RAg está seleccionado de entre N6-2- (4-aminofenil) etiladenosina (APNEA) , N6- (4-amino-3-yodobencil) adenosina-5’- (N-metiluronamida) (AB-MECA) , N6- (3-yodobencil) -adenosina-5’N-metiluronamida (IB-MECA) y 2-cloro-N6- (3-yodobencil) -adenosina-5’-N-metiluronamida (Cl-IB-MECA) , y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica para usar en el tratamiento o la prevención de síndrome de Sjogren que comprende una cantidad eficaz de un A3RAg tal como se especifica en las reivindicaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una tercera realización, la invención proporciona el uso de un A3RAg para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir el síndrome de Sjogren en un individuo en el que dicho A3RAg está seleccionado de entre N6-2- (4-aminofenil) etiladenosina (APNEA) , N6- (4-amino-3-yodobencil) adenosina-5’- (N-metiluronamida) (AB-MECA) , N6- (3-yodobencil) -adenosina-5’-N-metiluronamida (IB-MECA) y 2-cloro-N6- (3-yodobencil) -adenosina-5’-Nmetiluronamida (Cl-IB-MECA) , y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

En una realización preferente, el A3RAg puede administrarse por vía tópica, por ejemplo al ojo o a la piel. En otra realización preferente, el A3RAg se administra por vía oral.

La expresión "síndrome de Sjogren" (SS) se refiere en el contexto de la presente invención al trastorno autoinmunitario que provoca KCS, en el que las células inmunitarias atacan y destruyen las glándulas que producen lágrimas y saliva. En una realización de la invención, la expresión se refiere al trastorno clasificado como síndrome de Sjogren secundario. En una realización preferente, el síndrome de Sjogren secundario es consecuencia de una afección reumática. Los síntomas del trastorno pueden incluir sequedad de los ojos, la boca, la piel, la nariz y la vagina y puede afectar a otros órganos corporales, incluidos los riñones, los vasos sanguíneos, los pulmones, el hígado, el páncreas y el cerebro.

Según la invención, se proporcionan medios para tratar o prevenir el síntoma y el signo clínico oftalmológico en el ojo seco, incluido el síndrome de Sjogren. Los síntomas clínicos oftalmológicos del síndrome de Sjogren incluyen, pero sin limitación, sensación de cuerpo extraño, ardor y picor; y los signos clínicos oftalmológicos del síndrome de Sjogren incluyen, pero sin limitación, erosiones de la córnea y la conjuntiva teñidas con fluoresceína y rosa de Bengala, y tiempo de ruptura de la película lagrimal.

El término "tratamiento", en el contexto de la presente invención se refiere a cualquier mejora en los síntomas clínicos... [Seguir leyendo]

1. Un agonista del receptor de adenosina A3 (A3RAg) para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sjogren en un individuo en el que dicho A3RAg está seleccionado de entre N6-2- (4-aminofenil) etiladenosina (APNEA) , N6- (4-amino-3-yodobencil) adenosina-5’- (N-metiluronamida) (AB-MECA) , N6- (3-yodobencil) -adenosina-5’N-metiluronamida (IB-MECA) y 2-cloro-N6- (3-yodobencil) -adenosina-5’-N-metiluronamida (Cl-IB-MECA) , y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

2. Un A3RAg según la reivindicación 1 para usar según la reivindicación 1 en administración por vía oral.

3. Un A3RAg según la reivindicación 1 para usar según la reivindicación 1 en administración por vía tópica.

4. Un A3RAg según la reivindicación 1 para usar según la reivindicación 3 en administración por vía tópica al ojo.

5. Un A3RAg según la reivindicación 1 para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, siendo dicho A3RAg IB-MECA.

6. Un A3RAg tal como se ha definido en la reivindicación 1 o 5, para usar en el tratamiento de síntomas y signos clínicos oftalmológicos en el trastorno del ojo seco, incluido el síndrome de Sjogren.

7. Un A3RAg según la reivindicación 6 para usar según la reivindicación 6, en el que el síntoma clínico oftalmológico en el síndrome de Sjogren es uno seleccionado del grupo que consiste en sensación de cuerpo extraño, ardor y picor; y el signo clínico oftalmológico en el síndrome de Sjogren es uno seleccionado del grupo que consiste en erosiones de la córnea y la conjuntiva teñidas con fluoresceína y rosa de Bengala y tiempo de ruptura de la película lagrimal.

8. Un A3RAg según la reivindicación 6 para usar según la reivindicación 7, en el que dicho síndrome de Sjogren es síndrome de Sjogren secundario.

9. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento o la prevención de síndrome de Sjogren que comprende una cantidad eficaz de A3RAg según la reivindicación 1 o 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de un agonista del receptor de adenosina A3 (A3RAg) para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir el síndrome de Sjogren en un individuo, en el que dicho A3RAg está seleccionado de entre N62- (4-aminofenil) etiladenosina (APNEA) , N6- (4-amino-3-yodobencil) adenosina-5’- (N-metiluronamida) (AB-MECA) , N6 (3-yodobencil) -adenosina-5’-N-metiluronamida (IB-MECA) y 2-cloro-N6- (3-yodobencil) -adenosina-5’-Nmetiluronamida (Cl-IB-MECA) , y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

11. El uso según la reivindicación 10, en el que la composición se administra por vía oral o tópica.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que la composición se administra por vía tópica al ojo.

13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que dicho A3RAg es IB-MECA.

14. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 para la preparación de una composición para tratar los síntomas y los signos clínicos oftalmológicos en el trastorno del ojo seco, incluido el síndrome de Sjogren.

15. El uso de la reivindicación 14, en el que el síntoma clínico oftalmológico en el síndrome de Sjogren es uno seleccionado del grupo que consiste en sensación de cuerpo extraño, ardor y picor; y el signo clínico oftalmológico en el síndrome de Sjogren es uno seleccionado del grupo que consiste en erosiones de la córnea y la conjuntiva teñidas con fluoresceína y rosa de Bengala y tiempo de ruptura de la película lagrimal.