Agonistas de ORL 1/micra mixtos para el tratamiento del dolor.

Compuestos que presentan una afinidad por el receptor opioide-μ

de al menos 100 nM (valor Ki humano) y una afinidad por el receptor de ORL-1, oscilando la relación entre las afinidades ORL1/μ, definida como 1/[Ki (ORL1) /Ki (μ) ], entre 0, 1 y 30, y que consisten en derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general (I)

donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o CH3, no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo;

R3 representa fenilo, bencilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con F, Cl, OH, CN u OCH3;

W representa NR4, O o S; siendo R4 H, alquilo (C1-5), fenilo, fenilo unido a través de un grupo alquilo (C1-3), COR12; SO2R12; donde R12 significa H, alquilo (C1-7) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido con OH, F o COOalquilo (C1-4); cicloalquilo (C4-6); arilo o heteroarilo, no sustituido o mono-o polisustituido con F, Cl, Br, CF3, OCH3, alquilo (C1-4) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, CN, CF3, OCH3 u OH; o fenilo o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido con F, Cl, Br, CF3, OCH3, alquilo (C1-4) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, CN, CF3, OCH3 u OH; o cicloalquilo (C5-6) unido a través de un alquilo (C1-3) saturado o insaturado; OR13; NR14R15;

R5 representa H; COOR13, CONR13, OR13, alquilo (C1-5) saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o polisustituido con OH, F, CF3 o CN;

R6 representa H;

o R5 y R6 significan juntos (CH2) n, con n = 2, 3, 4, 5 o 6, pudiendo también sustituirse algunos átomos de hidrógeno individuales por F, Cl, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo (C1-5);

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí H, F, Cl, Br, NO2, CF3, OH, OCH3, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5), heteroarilo, no sustituido o mono-o polisustituido con bencilo, CH3, Cl, F, OCH3 u OH; siendo R13 igual a H

o alquilo (C1-5); significando R14 y R15, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-5);

X representa O, S, SO, SO2 o NR17; donde R17 representa H, alquilo (C1-5) saturado o insaturado, lineal o ramificado; COR12 o SO2R12; en forma de sus diastereoisómeros puros, sus racematos, sus enantiómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; como bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables o sales de ácidos o cationes fisiológicamente tolerables.

-para su utilización en caso de anestesia;

- para su utilización en el tratamiento del dolor concomitante con una anestesia;

-para su utilización en el tratamiento del dolor neuropático seleccionado de entre el grupo consistente en dolor neuropático crónico, dolor polineuropático y dolor polineuropático inducido por agentes citostáticos.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10003202.

Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6 52078 AACHEN ALEMANIA.

Inventor/es: KOGEL, BABETTE-YVONNE, CHRISTOPH, THOMAS, FRIDERICHS, ELMAR, SCHRODER, WOLFGANG, LINZ,KLAUS, DE VRY,JEAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/407 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61K31/438 A61K 31/00 […] › estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos.
  • A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.

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Fragmento de la descripción:

Agonistas de ORL1/μ mixtos para el tratamiento del dolor.

Junto a los dolores agudos, que tienen una duración limitada y en general disminuyen rápidamente una vez eliminado el estímulo que los ha provocado, en particular los dolores crónicos representan un reto para la medicina. Los fenómenos de dolor agudo por estimulación de nociceptores intactos tienen una función de advertencia con el fin de conservar la integridad física. Las reacciones subsiguientes para evitar el dolor protegen contra el daño. El dolor crónico ha perdido esta función protectora. Se trata de una afección por dolor. Los dolores crónicos se pueden subdividir en dos grandes grupos. El dolor fisiopatológico por nociceptores se produce después de traumas tisulares por la estimulación de nociceptores intactos. A este grupo pertenecen principalmente los dolores inflamatorios crónicos. En cambio, los dolores producidos por lesión de los propios nervios se denominan dolores neuropáticos.

El paso del dolor agudo al dolor crónico se puede producir en horas. Esto afecta por ejemplo al tratamiento del dolor durante una operación y a continuación de la misma. Aunque el tratamiento del dolor agudo ha adquirido actualmente gran importancia en la conciencia médica, el tratamiento del dolor post-operatorio está sometido a grandes limitaciones (Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 43-51) . Después de una lesión tisular, por ejemplo una operación, el dolor agudo se puede hacer crónico siguiendo procesos fisiopatológicos tanto periféricamente como en el SNC. La asociación entre la lesión tisular, el dolor post-operatorio agudo y el desarrollo del dolor crónico ha sido bien investigada, pudiendo considerarse la intensidad del dolor agudo como un factor predictivo de la duración del dolor crónico (Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 43-51) . Sólo por esta razón ya es indispensable un tratamiento satisfactorio contra el dolor agudo.

Un problema de la lucha contra el dolor agudo se debe a los efectos secundarios de los opioides-μ, altamente eficaces en caso de dolor agudo, como morfina o fentanilo, en particular la depresión respiratoria. Dado que, en ocasiones, este efecto secundario conduce a la muerte de pacientes recién operados, con frecuencia los medicamentos no se administran en cantidad suficiente para afrontar con éxito el dolor. Por otro lado, actualmente no es concebible un tratamiento del dolor post-operatorio sin opioides. Sin embargo, el temor a la depresión respiratoria y a otros efectos secundarios típicos de los opioides-μ hace que muchas veces se utilicen opioides en cantidad demasiado pequeña en caso de dolor fuerte, por ejemplo en pacientes de cáncer (Davis y col., Respirator y Care Journal 1999, 44 (1) ) . Además, el riesgo de que se produzca una depresión respiratoria después de la administración de opioides es mayor en las personas mayores que en las jóvenes. En efecto, el riesgo de desarrollar depresión respiratoria aumenta claramente en las personas a partir de los 60 años (Cepeda y col., Clinical Pharmacology and Therapeutics 2003, 74, 102-112) . Por ello existe una necesidad urgente de nuevos medicamentos para el tratamiento del dolor con los que se reduzca el efecto de la depresión respiratoria.

Sin embargo, como ya se ha mencionado, el tratamiento del dolor crónico constituye un reto principal, ya que, aunque los medicamentos disponibles en el mercado tienen en parte gran eficacia contra el dolor agudo, en caso de dolor crónico con frecuencia no conducen a un tratamiento satisfactorio del dolor.

Dolores inflamatorios

El dolor aparece, junto con enrojecimiento, tumefacción, calor y función inhibida, como uno de los cinco síntomas cardinales de la inflamación. Los procesos inflamatorios forman parte de los mecanismos más importantes del origen del dolor. Los dolores inflamatorios típicos están provocados por la liberación de bradiquinina, histamina y prostaglandinas, con acidificación del tejido y presión del exudado sobre los nociceptores. A diferencia de otras sensaciones, la nocicepción no conduce a una habituación. Por el contrario, los impulsos dolorosos precedentes pueden intensificar procesos de estimulación posteriores en el sentido de sensibilización. Por ejemplo, si una activación persistente de los nociceptores en un tejido inflamado provoca un aumento de la afluencia de impulsos dolorosos al sistema nervioso central, en las sinapsis centrales se producen fenómenos de sensibilización persistente. Estos fenómenos de sensibilización centrales se manifiestan en un aumento de la actividad espontánea y en una mayor intensidad de las respuestas a la estimulación de las neuronas centrales, cuyos campos receptivos también aumentan (Coderre y col., Pain 1993, 52, 259-285) . Estos cambios en el comportamiento de la respuesta de las neuronas centrales pueden contribuir al dolor espontáneo y la hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor en caso de estímulos nóxicos) , típicos del tejido inflamado (Yaksh y col., PNAS 1999, 96, 7680-7686) .

Uno de los procesos más importantes de la inflamación es la aparición de metabolitos de ácido araquidónico. Estos compuestos no activan los nociceptores directamente, sino que reducen el umbral de transmisión de los estímulos de las fibras C y, de este modo, las sensibilizan frente a otros estímulos. Para el tratamiento del dolor inflamatorio se han obtenido buenos resultados en particular con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , ya que bloquean la descomposición del ácido araquidónico (Dickensen, A., International Congress and Symposium Series -Royal Society of Medicine (2000) , 246, 47-54) . Sin embargo, su utilización en terapias de larga duración contra dolores crónicos está limitada por sus efectos no deseados, en parte considerables, tales como úlcera gastroenteral o daños renales tóxicos.

No obstante, en el tratamiento del dolor inflamatorio también es importante el control inhibidor de la transmisión de estímulos. Los opioides-μ son los representantes más importantes de esta clase. Por ejemplo, la pancreatitis crónica va acompañada de unos dolores que forman parte de los estados de dolor más difíciles de tratar clínicamente. La administración de AINEs reduce el dolor, posiblemente sólo de forma ligera, pero implica un alto riesgo debido a que aumenta el peligro de hemorragias. En general, el siguiente paso consiste en el tratamiento con opioides-μ. Entre las personas afectadas está muy extendida la dependencia a los narcóticos (Vercauteren y col., Acta Anaesthesiologica Belgica 1994, 45, 99-105) . Por ello existe una necesidad urgente de compuestos que sean eficaces contra el dolor inflamatorio y que tengan un menor potencial de dependencia.

Dolores neuropáticos Los dolores neuropáticos se producen cuando los nervios periféricos resultan dañados por una acción mecánica, metabólica o inflamatoria. Los cuadros de dolor que se producen se caracterizan principalmente por la aparición de dolor espontáneo, hiperalgesia y alodinia (el dolor ya se produce por estímulos no nóxicos) . Debido a las lesiones se produce un aumento de la expresión de los canales de Na+ y, con ello, una actividad espontánea en los axones dañados y los axones adyacentes a éstos (England y col., Neurology 1996, 47, 272-276) . La excitabilidad de las neuronas aumenta y éstas reaccionan a los estímulos recibidos con una mayor frecuencia de descarga. Esto conduce a una mayor sensibilidad al dolor, que contribuye al desarrollo de hiperalgesia y dolor espontáneo (Baron, Clin. J. Pain 2000; 16 (2 supl.) . 12-20) .

Las causas y la intensidad del dolor neuropático, y en consecuencia también las condiciones de tratamiento, son múltiples. Se producen por lesiones o enfermedades del cerebro, la médula o de los nervios periféricos. Las causas pueden ser quirúrgicas, por ejemplo dolor fantasma después de una amputación, ataques de apoplejía, esclerosis múltiple, lesiones medulares, abuso del alcohol o de medicamentos o de otras sustancias tóxicas, cáncer, pero también en enfermedades metabólicas como diabetes, gota, insuficiencia renal o cirrosis hepática, o en enfermedades infecciosas como mononucleosis, ehrliquiosis, tifus, difteria, VIH, sífilis o borreliosis. La sensación de dolor tiene signos y síntomas muy diversos, que pueden cambiar en cantidad e intensidad con el paso del tiempo. Paradójicamente, los pacientes con dolor neuropático describen una reducción o interrupción de la percepción del dolor agudo y al mismo tiempo un aumento del dolor neuropático. Los síntomas típicos de los dolores neuropáticos se describen como picor o escozor inclusivo, electrizante o irradiante.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos que presentan una afinidad por el receptor opioide-μ de al menos 100 nM (valor Ki humano) y una afinidad por el receptor de ORL-1, oscilando la relación entre las afinidades ORL1/μ, definida como 1/[Ki (ORL1) /Ki (μ) ], entre 0, 1 y 30, y que consisten en derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general (I)

donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o CH3, no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo;

R3 representa fenilo, bencilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con F, Cl, OH, CN u OCH3;

W representa NR4, O o S; siendo R4 H, alquilo (C1-5) , fenilo, fenilo unido a través de un grupo alquilo (C1-3) , COR12; SO2R12; donde R12 significa H, alquilo (C1-7) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido con OH, F o COOalquilo (C1-4) ; cicloalquilo (C4-6) ; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono-o polisustituido con F, Cl, Br, CF3, OCH3, alquilo (C1-4) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, CN, CF3, OCH3 u OH; o fenilo o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido con F, Cl, Br, CF3, OCH3, alquilo (C1-4) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, CN, CF3, OCH3 u OH; o cicloalquilo (C5-6) unido a través de un alquilo (C1-3) saturado o insaturado; OR13; NR14R15;

R5 representa H; COOR13, CONR13, OR13, alquilo (C1-5) saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o polisustituido con OH, F, CF3 o CN;

R6 representa H;

o R5 y R6 significan juntos (CH2) n, con n = 2, 3, 4, 5 o 6, pudiendo también sustituirse algunos átomos de hidrógeno individuales por F, Cl, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo (C1-5) ;

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí H, F, Cl, Br, NO2, CF3, OH, OCH3, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) , heteroarilo, no sustituido o mono-o polisustituido con bencilo, CH3, Cl, F, OCH3 u OH; siendo R13 igual a H

o alquilo (C1-5) ; significando R14 y R15, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-5) ;

X representa O, S, SO, SO2 o NR17; donde R17 representa H, alquilo (C1-5) saturado o insaturado, lineal o ramificado; COR12 o SO2R12; en forma de sus diastereoisómeros puros, sus racematos, sus enantiómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; como bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables o sales de ácidos o cationes fisiológicamente tolerables.

-para su utilización en caso de anestesia;

- para su utilización en el tratamiento del dolor concomitante con una anestesia; -para su utilización en el tratamiento del dolor neuropático seleccionado de entre el grupo consistente en dolor neuropático crónico, dolor polineuropático y dolor polineuropático inducido por agentes citostáticos.

2. Compuestos para su utilización en el tratamiento del dolor neuropático crónico según la reivindicación 1, caracterizados porque se utilizan en una dosis al menos 2 veces más pequeña que la dosis utilizada en caso de dolor agudo.

3. Compuestos para su utilización según la reivindicación 2, caracterizados porque se utilizan en una dosis al menos 5 veces más pequeña que la dosis utilizada en caso de dolor agudo.

4. Compuestos para su utilización según la reivindicación 1, seleccionados entre el grupo consistente en hemicitrato de 1, 1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-1, 3, 4, 9-tetrahidropiran[3, 4-b]indol;

hemicitrato de 1, 1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropiran[3, 4-b]indol; hemicitrato de 1, 1-[3-dimetilamino-3- (3-tienil) pentametilen]-1, 3, 4, 9-tetrahidropiran[3, 4-b]indol; hemicitrato de 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol; citrato de 1, 1-[3-metilamino-3- (2-tienil) pentametilen]-1, 3, 4, 9-tetrahidropiran[3, 4-b]-6-fluoroindol; hemicitrato de 1, 1-[3-dimetilamino-3- (2-tienil) pentametilen]-1, 3, 4, 9-tetrahidropiran[3, 4-b]-6-fluoroindol;

citrato de 1, 1-[3-dimetilamino-3- (2-tienil) pentametilen]-1, 3, 4, 9-tetrahidropiran[3, 4-b]indol; hemicitrato de 1, 1-[3-dimetilamino-3- (3-tienil) pentametilen]-1, 3, 4, 9-tetrahidropiran[3, 4-b]-6-fluoroindol; hemicitrato de 1, 1-[3-dimetilamino-3-fenilpentametilen]-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol; y citrato de 1, 1-[3-metilamino-3- (2-tienil) pentametilen]-1, 3, 4, 9-tetrahidropiran[3, 4-b]indol.

5. 1, 1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol en forma de un diastereoisómero puro o en forma de mezcla de estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de una base o en forma de una sal fisiológicamente tolerable; para su utilización en el tratamiento del dolor neuropático.

6. 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol en forma de un diastereoisómero puro o en forma de mezcla de estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de una base o en forma de una sal fisiológicamente tolerable; para su utilización en el tratamiento del dolor neuropático.


 

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