Agonistas de MGLU2.
Un compuesto de fórmula**Fórmula**
en la que
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno, R2 es (2S)-2-aminopropanoílo, y R3 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno, R2 es (2S)-2-amino-4-metilsulfanil-butanoílo, y R3 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno, R2 es (2S)-2-amino-4-metil-pentanoílo, y R3 es hidrógeno; R1 es hidrógeno, R2 es 2-aminoacetilo, yR3 es hidrógeno;
1R' es bencilo, R2 es hidrógeno, y R3 es bencilo; o
R' es (2-fluorofenil)metilo, R2 es hidrógeno, y R3 es (2-fluorofenil)metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/060371.
Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: MONN, JAMES ALLEN, MONTERO SALGADO,CARLOS, PRIETO,LOURDES, TABOADA MARTINEZ,LORENA, SHAW,BRUCE WILLIAM.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4196 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2,4-Triazoles.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D249/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
PDF original: ES-2435651_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Agonistas de MGLU2
La presente invención se refiere a compuestos agonistas de mGlu2, a profármacos particulares de los mismos, y a sus sales y solvatos y, más específicamente, a nuevos compuestos de biciclo[3.1.0]hexano sustituido en 4, a profármacos particulares de los mismos, y a sus sales y solvatos, así como a composiciones farmacéuticas y a usos terapéuticos de dichos compuestos, profármacos particulares, y a sus sales y solvatos.
L-Glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central y se menciona como un aminoácido excitatorio. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu) son receptores acoplados a proteínas G que modulan la excitabilidad neuronal. El tratamiento de trastornos neurológicos o psiquiátricos se ha relacionado con la activación selectiva de receptores de aminoácidos excitatorios mGlu. Diversos estudios apoyan la activación del receptor mGlu del Grupo II (que incluye mGlu2 y/o mGlu3) para el tratamiento de la esquizofrenia. Más particularmente, datos recientes demuestran que un agonista del receptor de mGlu2/3 tiene propiedades antipsicóticas y puede proporcionar una nueva alternativa para el tratamiento de la esquizofrenia. Estudios demuestran que la actividad antipsicótica de agonistas de mGlu2/3 está mediada por mGlu2. Estudios también demuestran que agonistas de mGlu2/3 tienen propiedades ansiolíticas, antidepresivas y neuroprotectoras. Por lo tanto, los agonistas de mGlu2 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, tales como trastorno bipolar, también conocido como trastorno maniaco depresivo, esquizofrenia, depresión, y trastorno por ansiedad generalizada.
El documento WO9717952 desvela determinados compuestos de biciclo[3.1.0]hexano sustituidos en 4 de los que se afirma que son antagonistas o agonistas de receptores metabotrópicos de glutamato. El documento WO03104217 desvela compuestos de biciclo[3.1.0]hexano y heterobiciclo[3.1.0]hexano de los que se afirma que son formas profármaco de compuestos agonistas del receptor mGluR2.
El exceso de tono glutamatérgico se ha implicado en muchos estados de enfermedad del sistema nervioso central; sin embargo, en la práctica clínica se carece de agentes eficaces para corregir dichos estados patofisiológicos. En particular, aún no se ha alcanzado aplicación clínica debido a una falta de agonistas de mGlu2 con propiedades apropiadas de tipo farmacológico. Por lo tanto, aún existe una necesidad de agonistas de mGlu2 potentes, eficaces. La presente invención proporciona nuevos biciclo[3.1.0]hexanos sustituidos en 4, que incluyen profármacos particulares de los mismos que proporcionan un aumento de biodisponibilidad adecuada para el desarrollo clínico, que son agonistas de mGlu2 potentes y eficaces. Dichos compuestos nuevos de la presente invención podrían abordar la necesidad de tratamientos potentes, eficaces de trastornos psiquiátricos tales como trastorno bipolar, esquizofrenia, depresión, y trastorno por ansiedad generalizada.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula en la que R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno; R1 es hidrógeno, R2 es (2S) -2-aminopropanoílo, y R3 es hidrógeno; R1 es hidrógeno, R2 es (2S) -2-amino-4-metilsulfanil-butanoílo, y R3 es hidrógeno; R1 es hidrógeno, R2 es (2S) -2-amino-4-metil-pentanoílo, y R3 es hidrógeno; R1 es hidrógeno, R2 es 2-aminoacetilo, y R3 es hidrógeno; R1 es bencilo, R2 es hidrógeno, y R3 es bencilo; o R1 es (2-fluorofenil) metilo, R2 es hidrógeno, y R3 es (2-fluorofenil) metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal.
La presente invención proporciona ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0] hexano-2, 6-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como una realización en particular, la presente invención proporciona ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico.
La presente invención proporciona ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2-aminopropanoil] amino]-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como una realización en particular, la presente invención proporciona clorhidrato del ácido (1R, 2S, 4R, SR, 6R) -2[[ (2S) -2-aminopropanoil] amino]-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico.
La presente invención proporciona ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2-amino-4-metilsulfanil-butanoil]amino]-4- (4H1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como una realización en particular, la presente invención proporciona clorhidrato del ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2[[ (2S) -2-amino-4-metilsulfanil-butanoil] amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico.
La presente invención proporciona ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2-amino-4-metil-pentanoil]amino]-4- (4H-1, 2, 4triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como una realización en particular, la presente invención proporciona clorhidrato del ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2[[ (2S) -2-amino-4-metil-pentanoil]amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico.
La presente invención proporciona ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[ (2-aminoacetil) amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como una realización en particular, la presente invención proporciona clorhidrato del ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[ (2aminoacetil) amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico.
La presente invención proporciona (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano2, 6-dicarboxilato de dibencilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como una realización en particular, la presente invención proporciona (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxilato de dibencilo.
La presente invención proporciona (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano2, 6-dicarboxilato de bis[ (2-fluorofenil) metilo], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como una realización en particular, la presente invención proporciona clorhidrato del (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4 (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxilato de bis[ (2-fluorofenil) metilo].
La presente invención proporciona ácido biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, 2-[[ (2S) -2-amino-1-oxopropil] amino]4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) -, sal de monoamonio, (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -, monohidrato.
La presente invención proporciona ácido biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, 2-[ ( (2S) -2-amino-1-oxopropil] amino]4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) -, sal de monoamonio, (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -, monohidrato en forma cristalina.
La presente invención proporciona ácido biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, 2-[[ (2S) -2-amino-1-oxopropil] amino]4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) -, sal de monoamonio, (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -, monohidrato en la forma cristalina caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos en 2θ ± 0, 2 iguales a 18, 61 y 21, 07.
La presente invención también proporciona ácido biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, 2-[[ (2S) -2-amino-1-oxopropil] amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) -, sal de monoamonio, (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -, monohidrato en la forma cristalina caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 2θ ± 0, 2 a 18, 61 en combinación con uno o más de los picos seleccionados entre el grupo que consiste en 21, 07, 15, 34, 14, 74, y 19, 20.
Compuestos de la presente invención son ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2-aminopropanoil] amino]-4- (1H-1, 2, 4-triazol3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2-amino-4-metilsulfanil-butanoil] amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2amino-4-metil-pentanoil]amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[ (2-aminoacetil) amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula en la que R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno; R1 es hidrógeno, R2 es (2S) -2-aminopropanoílo, y R3 es hidrógeno; R1 es hidrógeno, R2 es (2S) -2-amino-4-metilsulfanil-butanoílo, y R3 es hidrógeno; R1 es hidrógeno, R2 es (2S) -2-amino-4-metil-pentanoílo, y R3 es hidrógeno; R1 es hidrógeno, R2 es 2-aminoacetilo, y R3 es hidrógeno; R’ es bencilo, R2 es hidrógeno, y R3 es bencilo; o R’ es (2-fluorofenil) metilo, R2 es hidrógeno, y R3 es (2-fluorofenil) metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que es ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2aminopropanoil]amino]-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 que es clorhidrato del ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2aminopropanoil]amino]-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2-amino-4-metilsulfanilbutanoil]amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que es clorhidrato del ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2-amino4-metilsulfanil-butanoil]amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2-amino-4-metilpentanoil]amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 que es clorhidrato del ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[[ (2S) -2-amino4-metil-pentanoil]amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[ (2-aminoacetil) amino]-4- (4H1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 que es clorhidrato del ácido (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-[ (2aminoacetil) amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxilato de dibencilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxilato de dibencilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxilato de bis[ (2-fluorofenil) metilo], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 que es clorhidrato de (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -2-amino-4- (4H-1, 2, 4triazol-3-ilsulfanil) biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxilato de bis[ (2-fluorofenil) metilo].
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, 2-[[ (2S) -2amino-1-oxo-propil]amino]-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) -, sal de monoamonio, (1R, 2S, 4R, 5R, 6R) -, monohidrato.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico, 2-[
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