AGONISTAS DE CANNABINOIDES DE BENCIMIDAZOL QUE LLEVAN UN GRUPO HETEROCICLICO SUSTITUIDO.

Compuesto de fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/056619.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.

Inventor/es: DE CLEYN, MICHEL, ANNA, JOZEF, GIJSEN, HENRICUS, JACOBUS, MARIA, SURKYN, MICHEL, VERBIST,BIE MARIA PIETER.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 3 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Agonistas de cannabinoides de bencimidazol que llevan un grupo heterocíclico sustituido.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de bencimidazol de fórmula (I) que tienen propiedades agonistas selectivas del receptor 2 de cannabinoides, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, procesos químicos para preparación de estos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades ligadas a la mediación de los receptores de cannabinoides en animales, en particular humanos.

Los cannabinoides clásicos tales como el cannabinoide ?9-tetrahidrocannabinol, (?9-THC), derivado de la mariguana producen sus efectos farmacológicos por interacción con receptores específicos de cannabinoides en el cuerpo. Hasta ahora, se han caracterizado dos receptores de cannabinoides: CB1, un receptor encontrado en el cerebro y tejidos periféricos de los mamíferos, y CB2, un receptor encontrado predominantemente en los tejidos periféricos. Se ha demostrado que los compuestos que son agonistas o antagonistas para uno o ambos de estos receptores producen una diversidad de efectos farmacológicos. Existe un interés considerable en el desarrollo de análogos de cannabinoides que tengan actividad antagonista selectiva CB2, dado que se cree que la selectividad alta para el receptor CB2 puede ofrecer vías para aprovechar el efecto beneficioso de los agonistas de los receptores CB al tiempo que se evitan los efectos centrales adversos observados con las estructuras cannabinoides (véase v.g. Expert Opinion on Investigational Drugs (2005), 14 (6), 695-703).

WO-2006/048754 describe derivados de sulfonil-bencimidazol que tienen actividad agonista de CB2.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos citados conocidos en la técnica por la presencia de un resto heterocíclico en el grupo sulfonilo que está siempre sustituido.

Se encontró que los compuestos de la presente invención tienen inesperadamente una mayor relación de agonismo CB2 sobre un agonismo CB1 que los compuestos citados conocidos en la técnica. Por tanto, los compuestos de la presente invención son agonistas CB2 más selectivos que los compuestos de WO-2006/048754 conocidos en la técnica.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I)


las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde

n es un número entero 1 ó 2; R1 es C2-6alquilo; quadC1-6alquilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alquiloxi, ciano, nitro, amino, y mono-o di(C1-4 alquil)amino; quadC1-6alquilo sustituido con un grupo cíclico seleccionado de C3-8cicloalquilo, oxoC3-8cicloalquilo, C5-8ci- cloalquenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.1.1]heptanilo, en donde dicho grupo cíclico está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alquiloxi, ciano, nitro, NR5R6 o CONR5R6 en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno o C1-4 alquilo; o quadC1-6alquilo sustituido con un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo, [1,3]dioxolanilo, [1,4]dioxolanilo, [1,3]dioxanilo, 5-oxo-pirrolidin-2-ilo, o 2-oxo-oxepanilo; en donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de C1-4 alquilo, polihaloC1-4 alquilo, halo, hidroxi, C1-4 alquiloxi, ciano, trifluorometilo, COR5, COOR5, CONR5R6, SO2R5 en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno o C1-4 alquilo o polihaloC1-4 alquilo; R2 es C2-6alquilo; quadC1-6alquilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C3-6cicloalquilo, C1-4 alquiloxi, polihaloC1-4 alquiloxi, trifluorometilo, ciano, nitro, NR7R8, CONR7R8, o NHCOR7 en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-4 alquilo o polihaloC1-4 alquilo; quadC3-6alquenilo; quadC3-6alquinilo; quadC3-6cicloalquilo; o quadgrupo cíclico seleccionado de pirrolidininilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, [1,3]dioxolanilo, [1,3]dioxanilo, [1,4]dioxanilo, 5-oxo-pirrolidin-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, y biciclo[3.1.1]heptanilo; en donde dicho grupo cíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de C1-4 alquilo, halo, hidroxi, C1-4 alquiloxi, o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alquiloxi, trifluorometilo o ciano; R4 es heteroarilo; quadheteroarilo se selecciona de N-oxi-piridinilo, N-oxi-piridazinilo, N-oxi-pirimidinilo o N-oxi-pirazinilo; o quadse selecciona de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, N-oxi-piridinilo, N-oxi-piridazinilo, N-oxi-pirimidinilo, N-oxi-pirazinilo o 2-oxo-1,2-dihidro-piridinilo, sustituido cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo; hidroxi; C1-4 alquilo; C3-6cicloalquilo; C2-6alquenilo; C2-6alquenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo; C2-6alquinilo; C2-6alquinilo sustituido con C1-4 alquiloxi; C1-4 alquiloxi; C1-4 alquiloxiC1-4 alquilo; polihaloC1-4 alquilo; polihaloC1-4 alquiloxi; ciano; nitro; NR9R10; R11-carbonilo; R11-SO2-; C1-4 alquilo sustituido con hidroxi, NR9R10, R11-carbonilo o R11-SO2-; oxadiazolilo sustituido opcionalmente con C1-4 alquilo, polihaloC1-4 alquilo o C3-6cicloalquilo; dioxolanilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 C1-4 alquilo; C1-4 alquiloxi sustituido con hidroxi, C1-4 alquiloxi, C1-4 alquilcarbonilamino, C1-4 alquiloxicarbonilamino, amino, di(C1-4 alquil)amino o morfolinilo; C1-4 alquilcarbonilaminoC1-4 alquilamino; C1-4 alquiloxiC1-4 alquilamino; quaden donde R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de otro de hidrógeno, C1-4 alquilo, polihalo C1-4 alquilo, aminosulfonilo, o C1-8alquilsulfonilo; o R11-carbonilo; quaden...

 

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)


las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde

n es un número entero 1 ó 2; R1 es C2-6alquilo; quadC1-6alquilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alquiloxi, ciano, nitro, amino, y mono-o di(C1-4 alquil)amino; quadC1-6alquilo sustituido con un grupo cíclico seleccionado de C3-8cicloalquilo, oxoC3-8cicloalquilo, C5-8ci- cloalquenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, biciclo-[2.2.2]octanilo y biciclo[3.1.1]heptanilo, en donde dicho grupo cíclico está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alquiloxi, ciano, nitro, NR5R6 o CONR5R6 en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno o C1-4 alquilo; o quadC1-6alquilo sustituido con un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo, [1,3]dioxolanilo, [1,4]dioxolanilo, [1,3]dioxanilo, 5-oxo-pirrolidin-2-ilo, o 2-oxo-oxepanilo; en donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de C1-4 alquilo, polihaloC1-4 alquilo, halo, hidroxi, C1-4 alquiloxi, ciano, trifluorometilo, COR5, COOR5, CONR5R6, SO2R5 en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno o C1-4 alquilo o polihaloC1-4 alquilo; R2 es C2-6alquilo; quadC1-6alquilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C3-6cicloalquilo, C1-4 alquiloxi, polihaloC1-4 alquiloxi, trifluorometilo, ciano, nitro, NR7R8, CONR7R8, o NHCOR7 en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-4 alquilo o polihaloC1-4 alquilo; quadC3-6alquenilo; quadC3-6alquinilo; quadC3-6cicloalquilo; o quadgrupo cíclico seleccionado de pirrolidininilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, [1,3]dioxolanilo, [1,3]dioxanilo, [1,4]dioxanilo, 5-oxo-pirrolidin-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, y biciclo[3.1.1]heptanilo; en donde dicho grupo cíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de C1-4 alquilo, halo, hidroxi, C1-4 alquiloxi, o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alquiloxi, trifluorometilo o ciano; R4 es heteroarilo; quadheteroarilo se selecciona de N-oxi-piridinilo, N-oxi-piridazinilo, N-oxi-pirimidinilo o N-oxi-pirazinilo; o quadse selecciona de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, N-oxi-piridinilo, N-oxi-piridazinilo, N-oxi-pirimidinilo, N-oxi-pirazinilo o 2-oxo-1,2-dihidro-piridinilo, sustituido cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo; hidroxi; C1-4 alquilo; C3-6cicloalquilo; C2-6alquenilo; C2-6alquenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo; C2-6alquinilo; C2-6alquinilo sustituido con C1-4 alquiloxi; C1-4 alquiloxi; C1-4 alquiloxiC1-4 alquilo; polihaloC1-4 alquilo; polihaloC1-4 alquiloxi; ciano; nitro; NR9R10; R11-carbonilo; R11-SO2-; C1-4 alquilo sustituido con hidroxi, NR9R10, R11-carbonilo o R11-SO2-; oxadiazolilo sustituido opcionalmente con C1-4 alquilo, polihaloC1-4 alquilo o C3-6cicloalquilo; dioxolanilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 C1-4 alquilo; C1-4 alquiloxi sustituido con hidroxi, C1-4 alquiloxi, C1-4 alquilcarbonilamino, C1-4 alquiloxicarbonilamino, amino, di(C1-4 alquil)amino o morfolinilo; C1-4 alquilcarbonilaminoC1-4 alquilamino; C1-4 alquiloxiC1-4 alquilamino; quaden donde R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de otro de hidrógeno, C1-4 alquilo, polihalo C1-4 alquilo, aminosulfonilo, o C1-8alquilsulfonilo; o R11-carbonilo; quaden donde R9 y R10 considerados junto con el átomo de nitrógeno que lleva R9 y R10 pueden formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; y quaden donde R11 es C1-4 alquilo, C1-4 alquiloxi, hidroxi, amino, mono-o di-(C1-4 alquil)amino, (hidroxiC1-4 alquil)amino, (C1-4 alquiloxiC1-4 alquil)amino, di(C1-4 alquil)aminoC1-4 alquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, N-metil-piperazinilo, o C1-4 alquilo sustituido con hidroxi, C1-4 alquiloxi, trifluorometilo, C1-4 alquiloxiC1-4 alquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, N-metil-piperazinilo, o 2-oxo-imidazolidin-1-ilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 2.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es C1-6alquilo sustituido con un grupo cíclico seleccionado de C3-8cicloalquilo o tetrahidropiranilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R2 es C1-6alquilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R4 es N-oxi-piridinilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R4 es furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, piridinilo, o piridazinilo; sustituido cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo; hidroxi; C1-4 alquilo; C1-4 alquiloxi; polihaloC1-4 alquilo; polihaloC1-4 alquiloxi; ciano; NR9R10; R11-carbonilo; R11-SO2-; o oxadiazolilo sustituido opcionalmente con C1-4 alquilo; en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de otro de hidrógeno o R11-carbonilo; y en donde R11 es C1-4 alquilo, amino, o morfolinilo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 en donde una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o una enfermedad mediada por la actividad del receptor 2 de cannabinoides, en particular actividad agonista CB2.

11. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I-a), definido como un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 1, por oxidación en S de un compuesto intermedio (A), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1, con un agente oxidante tal como NaIO4, oxicloruro de terc-butilo, nitritos de acilo, perborato de sodio y perácidos tales como ácido meta-cloroperbenzoico:


12. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I-b), definido como un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 2, por oxidación en S de un compuesto intermedio (A), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1, con un agente oxidante tal como NaIO4, oxicloruro de terc-butilo, nitritos de acilo, perborato de sodio y perácidos tales como ácido meta-cloroperbenzoico:


13. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I-b), definido como un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 2, sometiendo un compuesto intermedio de fórmula (XIII), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1, a una reacción de condensación en condiciones ácidas o básicas:



 

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