AGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LA RETINOPATÍA GLAUCOMATOSA Y DE LA NEUROPATÍA ÓPTICA.

Agentes para el tratamiento de la retinopatía glaucomatosa y de la neuropatía óptica. Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de los agentes profilácticos y a la terapéutica de la retinopatía y la neuropatía óptica relacionadas con el glaucoma. Antecedentes de la invención El glaucoma es un grupo heterogéneo de enfermedades que presentan una serie similar de características clínicas que incluyen la lesión del nervio óptico y la muerte apoptósica selectiva de las células ganglionares retinianas (RGC), que conduce a una pérdida progresiva del campo visual y a la ceguera. Un aumento anormal en la presión intraocular (IOP) está asociado a la mayoría de las formas de glaucoma. El único tratamiento disponible consiste en reducir la IOP mediante medicación o cirugía. La reducción de IOP es eficaz para ralentizar el desarrollo de determinados tipos de glaucoma y retardar sus efectos dañinos. No obstante, la pérdida de campo visual en los pacientes con glaucoma no siempre se correlaciona con la IOP, y disminuyendo la IOP solo no se interrumpe completamente el proceso patológico. Esto implica que la presión puede no ser la única causa de la retinopatía glaucomatosa y de la neuropatía óptica. Unos mecanismos adicionales contribuyen probablemente a los procesos patológicos. La retinopatía glaucomatosa se entiende generalmente como trastornos funcionales o cambios patológicos en la retina, especialmente la muerte de las RGC, que se encuentran en pacientes o animales con glaucoma. La neuropatía glaucomatosa óptica se refiere a trastornos funcionales o a cambios patológicos en el nervio óptico, a través de los cuales pasan los axones de las RGC. Una sección transversal a través de la retina humana del adulto presenta las siguientes capas de células enumeradas en la dirección desde la zona proximal a la más interna (lado del vítreo) hasta la zona distal o más externa (lado de la coroides): membrana limitante interna, capa de fibra óptica, capa de células ganglionares, capa interna entrelazada, capa nuclear interna, capa externa entrelazada, capa nuclear externa, membrana limitante externa, segmentos internos de bastones y conos, segmentos externos de bastones y conos, epitelio del pigmento retiniano, y capilares de la coroides. El epitelio del pigmento retiniano y los capilares de la coroides se encuentran en el dorso de la retina más próximo a la membrana de la coroides, mientras que la membrana limitante interna está más próxima al cuerpo vítreo. La capa de células ganglionares recoge la entrada fotorreceptora y envía la entrada por los axones mielinados a través del nervio óptico al cerebro. Las células ganglionares son las células en situación de riesgo en el glaucoma. Los mecanismos moleculares propuestos para contribuir a la muerte de las RGC incluyen la toxicidad del glutamato, la privación de factores neurótrofos, la anomalía vascular (isquemia), la gliosis reactiva y la toxicidad producida por el óxido nítrico. Sin embargo, ninguno de estos mecanismos propuestos está universalmente aceptado por los investigadores en este campo. La solicitud de patente PCT nº PCT/US02/40457 concedida a Gao, X., et al., publicada como WO 03/051313, proporciona supuestamente una producción de una enzima de desintoxicación en fase II por sulforafano en las células epiteliales del pigmento retiniano. La publicación de la patente US nº 2002/0091087, concedida a Zhang Y., et al., proporciona supuestamente el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa por un compuesto, sulforafano, que eleva el glutatión o una enzima de desintoxicación en fase II en el tejido de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer, y en la esclerosis lateral amiotrófica. Las células epiteliales del pigmento retiniano se diferencian de las células ganglionares retinianas en que las células ganglionares son neuronas y las células epiteliales del pigmento retiniano no son neuronas. Además, las respuestas biológicas de los tejidos oculares tales como la retina a determinados agentes terapéuticos no pueden preverse a partir de las respuestas biológicas de los tejidos de la médula espinal y de los tejidos del cerebro. Las aplicaciones citadas no estudian la protección o el tratamiento de la pérdida de células ganglionares retinianas (RGC) y la neuropatía óptica en el glaucoma. No está generalmente aceptado el método terapéutico contra el glaucoma para tratar la retinopatía glaucomatosa y la neuropatía óptica. En vista del impacto del glaucoma sobre la salud, y las incompetencias de los procedimientos 2 E07105047 08-11-2011   anteriores de tratamiento, sería deseable disponer de un procedimiento mejorado de tratamiento dirigido a la retinopatía glaucomatosa y a la neuropatía óptica. Sumario de la invención Según la presente invención, un agente que presenta actividad estimulante para la transposición nuclear de la proteína Nrf2 y el aumento subsiguiente de productos génicos que desintoxican y eliminan metabolitos citotóxicos proporciona un efecto protector o terapéutico para retardar o prevenir la pérdida de las células ganglionares retinianas y la lesión glaucomatosa al nervio óptico. Tal como se utiliza en la presente memoria actividad estimulante para la transposición nuclear de la proteína Nrf2 significa un agente que potencia la disponibilidad o el transporte de Nrf2 al núcleo. La transposición de la proteína Nrf2 al núcleo permite un aumento posterior en la expresión de los productos génicos que desintoxican y eliminan los metabolitos citotóxicos. Los procedimientos de la presente invención proporcionan un procedimiento de tratamiento para la retinopatía glaucomatosa y la neuropatía óptica en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una composición que comprende un agente que presenta actividad estimulante para la transposición nuclear de la proteína Nrf2, y un portador aceptable. El paciente puede estar en situación de riesgo de desarrollar retinopatía glaucomatosa o neuropatía óptica o puede presentar síntomas de retinopatía glaucomatosa o neuropatía óptica. El agente que estimula la transposición nuclear de la proteína Nrf2 y los aumentos posteriores de los productos génicos que desintoxican y eliminan los metabolitos citotóxicos de la presente invención puede comprender un aceptor de adición de Michael, difenol, tiocarbamato, quinona, 1,2-ditiol-3-tiona, hidroxianisol butilado, flavonoides, un isotiocianato, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno, etoxiquina, 3-hidroxicumarina, combinaciones de los mismos o un derivado farmacológicamente activo o análogos de los mismos. En una forma de realización, el agente comprende un isotiocianato tal como sulforafano, o un derivado farmacológicamente activo del mismo. En otra forma de realización, el agente comprende una 1,2-ditiol-3-tiona tal como oltipraz, o un derivado farmacológicamente activo de la misma. La administración del agente que estimula la transposición nuclear de la proteína Nrf2 y los aumentos posteriores de productos génicos que desintoxican y eliminan los metabolitos citotóxicos puede ser por inyección intraocular, implantación de un dispositivo de suministro de liberación lenta, o por administración tópica, oral e intranasal, inyección generalizada u otras administraciones generalizadas. En otra forma de realización adicional del presente método de la invención, el paciente está diagnosticado de retinopatía glaucomatosa o de neuropatía óptica y, en otra forma de realización de la invención, el paciente presenta síntomas de retinopatía glaucomatosa o de neuropatía óptica. Breve descripción del dibujo El dibujo demuestra el efecto del sulforafano sobre la toxicidad producida por glutamato en las células ganglionares retinianas cultivadas de rata adulta. Se trataron las células durante 3 días con los compuestos indicados. Se analizó la supervivencia mediante recuento de células sanas positivas a Thy-1. El asterisco * representa una diferencia significativa de los valores de referencia mediante análisis de varianza ANOVA de una vía entre grupos, a continuación la prueba de Dunnett. Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a la utilización de agentes que estimulan la transposición nuclear de la proteína Nrf2 y a los aumentos posteriores de productos génicos que desintoxican y eliminan metabolitos citotóxicos como un procedimiento para el tratamiento de la retinopatía glaucomatosa y de la neuropatía óptica. La expresión tratamiento de la retinopatía glaucomatosa y de la neuropatía óptica, tal como se utiliza en la presente memoria, significa el retraso o la prevención del desarrollo de, la inhibición de la evolución, o el alivio de la retinopatía glaucomatosa o de la neuropatía óptica, o de los síntomas de las mismas. La estimulación... [Seguir leyendo]

1. Composición para el tratamiento de la retinopatía glaucomatosa o de la neuropatía óptica en un sujeto en la que la composición proporciona una concentración intraocular de aproximadamente 0,1 a 100 nM de un agente que estimula la transposición nuclear de la proteína Nrf2 junto con un portador oftálmicamente aceptable. 2. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición proporciona una concentración intraocular de aproximadamente 1 a 10 nM de un agente que estimula la transposición nuclear de la proteína Nrf2 junto con un portador oftálmicamente aceptable. 3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el portador oftálmicamente aceptable comprende conservantes oftálmicamente aceptables; codisolventes; tensioactivos; potenciadores de viscosidad; potenciadores de penetración; tampones; cloruro sódico; agua; tampón acuoso isotónico; un tensioactivo; o compuestos que aumentan la viscosidad, tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, o polivinilpirrolidona; o una base hidrófila. 4. Composición según la reivindicación 3, en la que el conservante está provisto de un vehículo seleccionado de entre aceite mineral, lanolina líquida y vaselina blanca. 5. Composición según la reivindicación 3 ó 4, en la que la base hidrófila es seleccionada de entre CARBOPOL-940 o VISCOAT. 6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, que comprende además unos materiales potenciadores de la penetración seleccionados de entre CREMOPHOR y TWEEN 80. 7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH está comprendido en el intervalo de 4 a 9, preferentemente comprendido en el intervalo de 4,5 a 7,4. 8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente es seleccionado de entre el grupo constituido por aceptor de adición de Michael, difenol, tiocarbamato, quinina, 1,2-ditiol-3-tiona, hidroxianisol butilado, flavonoides, un isotiocianato, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno, etoxiquina, una cumarina, combinaciones de los mismos o un derivado farmacológicamente activo o análogo de los mismos. 9. Composición según la reivindicación 8, en la que el isotiocianato comprende sulforafano, o un derivado farmacológicamente activo o análogo del mismo. 10. Composición según la reivindicación 8, en la que la 1,2-ditiol-3-tiona comprende oltipraz, o un derivado farmacológicamente activo o análogo del mismo. 11. Composición según la reivindicación 8, en la que el flavonoide comprende quercetina o un derivado farmacológicamente activo o análogo de la misma. 12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es preparada para la inyección intraocular, o para la implantación de un dispositivo de suministro de liberación lenta o para la administración tópica, u oral, o intranasal o intraocular. 8 E07105047 08-11-2011   9 E07105047 08-11-2011