Agentes terapéuticos.

Un compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 es alquilo C1-6 que no está sustituido o que está sustituido con 1-6 átomos de flúor,

en la que R1 y el grupohidroxilo del anillo están unidos al mismo átomo de carbono;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/004336.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BILODEAU, MARK, T., TROTTER,B.,WESLEY, NANDA,KAUSIK K.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/428 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos.
  • A61P25/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
  • A61P25/22 A61P 25/00 […] › Anxiolíticos.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07D417/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2398312_T3.pdf

 

Agentes terapéuticos.

Fragmento de la descripción:

Agentes terapéuticos Antecedentes de la invención La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico debilitante caracterizado por una combinación de síntomas negativos (embotamiento afectivo, retraimiento, anhedonia) y positivos (paranoia, alucinaciones, delirios) , así como notables déficits cognitivos. Aunque, actualmente, se desconoce la etiología de la esquizofrenia, la enfermedad parece estar producida por una compleja interacción de factores biológicos, ambientales y genéticos. Los antipsicóticos atípicos constituyen la primera línea en el tratamiento de la esquizofrenia y, más recientemente, del trastorno bipolar. Sin embargo, hasta el 30% de los pacientes esquizofrénicos no se tratan adecuadamente con la medicación de la que se dispone en la actualidad. Aunque hay una serie de agentes antipsicóticos atípicos actualmente disponibles, estos agentes son objeto de una alta tasa de abandono debido a la insatisfacción por parte del paciente y/o del médico en lo que respecta a su eficacia o seguridad/tolerabilidad. Se cree que la farmacología de los antipsicóticos atípicos es la base de su capacidad para lograr ser eficaces en los síntomas positivos mediante el antagonismo hacia los receptores D2 de la dopamina y 5-HT2A de la serotonina. Estas actividades tienen un cierto grado de eficacia en los síntomas negativos, pero también contribuyen a producir efectos secundarios adversos. Estos efectos secundarios adversos incluyen aumento de peso/efectos metabólicos (que se cree que están asociados con el antagonismo hacia 5-HT2C y el antagonismo hacia los receptores H1 de la histamina) , efectos extrapiramidales y secreción de prolactina (que se cree que están asociados con el antagonismo hacia los receptores D2 de la dopamina) , sedación (que se cree que está asociada con el antagonismo hacia los receptores α1 adrenérgicos y el antagonismo hacia los receptores H1 de la histamina) y deterioro cognitivo (que se cree que está asociado con el antagonismo hacia los receptores muscarínicos M1) . Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica por agentes antipsicóticos atípicos con una mejor eficacia en los síntomas positivos, síntomas negativos y/o la disminución de los efectos secundarios adversos.

En el documento JP8333368; documento EP0464846; Ishizumi et al., Chem. Pharm. Bull 43 (12) , 2139-2151 (1995) ; y Cipolline et al., J. Med. Chem. 34, 3316-3328 (1991) , se describen ejemplos de agentes antipsicóticos.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a agentes terapéuticos que son antipsicóticos atípicos y que son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de la neurotransmisión de la dopamina D2 y la serotonina 5-HT2A.

Descripción detallada de la invención La presente invención se dirige a compuestos de fórmula I:

en la que:

R1 es alquilo C1-6 que no está sustituido o está sustituido con 1-6 átomos de flúor, en la que R1 y el grupo hidroxilo del anillo están unidos al mismo átomo de carbono;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la presente realización, la presente invención incluye compuestos en los que R1 es alquilo C1-3 que no está sustituido o está sustituido con 1-6 átomos de flúor.

Además, en la presente realización, la presente invención incluye compuestos en los que R1 está seleccionado del grupo que consiste en:

(1) metilo,

(2) etilo,

(3) n-propilo,

(4) isopropilo,

(5) trifluorometilo y

(6) trifluoroetilo.

Además, en la presente realización, la presente invención incluye compuestos en los que R1 es metilo. Además, en la presente realización, la presente invención incluye compuestos en los que R1 es etilo. Además, en la presente realización, la presente invención incluye compuestos en los que R1 es trifluorometilo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula Ia:

en la que R1 se define en la presente memoria;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula Ia’:

en la que R1 se define en la presente memoria; 15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula Ib:

en la que R1 se define en la presente memoria;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 20 Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula Ib’:

en la que R1 se define en la presente memoria;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Realizaciones específicas de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los presentes compuestos de los ejemplos de la presente memoria y sus sales farmacéuticamente aceptables, y enantiómeros y diastereómeros individuales de los mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y, por tanto, pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la molécula. Cada centro asimétrico producirá independientemente dos isómeros ópticos, y se pretende incluir todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros de mezclas y en forma de compuestos puros o parcialmente purificados dentro del ámbito de la presente invención. La presente invención pretende englobar la totalidad de dichas formas isoméricas de estos compuestos.

Como se sabe en la técnica, las síntesis independientes de estos diastereómeros o de sus separaciones cromatográficas se pueden conseguir mediante la modificación apropiada de la metodología revelada en la presente memoria. Es posible determinar su estereoquímica absoluta mediante la cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o compuestos intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de una configuración absoluta conocida. Si se desea, es posible separar las mezclas racémicas de los compuestos de manera que se aíslen los enantiómeros individuales. La separación se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de la separación de los diastereómeros individuales mediante procedimientos estándar tales como la cristalización fraccional o la cromatografía. Habitualmente, la reacción de acoplamiento es la formación de sales con el uso de una base o un ácido enantioméricamente puro. Después, se pueden convertir los derivados diastereoméricos en los enantiómeros puros mediante la escisión del residuo quiral añadido. También es posible separar la mezclas racémicas de los compuestos directamente mediante procedimientos cromatográficos, utilizando fases estacionarias quirales, cuyos procedimientos son conocidos en la técnica. Alternativamente, se puede obtener cualquier enantiómero de un compuesto mediante síntesis estereoselectiva, con el uso de materiales iniciales ópticamente puros o reactivos de una configuración conocida mediante procedimientos conocidos en la técnica.

Como los expertos en la técnica aprecian, halo o halógeno, como se usa en la presente memoria, pretenden incluir flúor, cloro, bromo y yodo. De igual manera, C1-6, como en alquilo C1-6, se define para identificar el grupo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada, de modo que alquilo C1-6 incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Un grupo designado como sustituido independientemente con sustituyentes puede estar independientemente sustituido con múltiples números de dichos sustituyentes.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, sales férricas, sales ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, sales manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las realizaciones particulares incluyen las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio y de sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina y también pueden estar en forma de hidratos.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 es alquilo C1-6 que no está sustituido o que está sustituido con 1-6 átomos de flúor, en la que R1 y el grupo hidroxilo del anillo están unidos al mismo átomo de carbono;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ia:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 2 de fórmula Ia’:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ib: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la reivindicación 4 de fórmula Ib’:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-3 que no está sustituido o está sustituido con 1-6 átomos de flúor.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R1 está seleccionado del grupo que consiste en:

(1) metilo, 10 (2) etilo,

(3) n-propilo,

(4) isopropilo,

(5) trifluorometilo y

(6) trifluoroetilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es metilo.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es etilo.

10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es trifluorometilo.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 que está seleccionado del grupo que consiste en:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquier reivindicación anterior.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en medicina.

14. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno psicótico.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia, el tratamiento del trastorno bipolar, el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el aumento de la cognición o el tratamiento de la ansiedad en un paciente mamífero en necesidad del mismo.


 

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