Una composición consistente en partículas de un agente farmacológicamente activo substancialmente insoluble en agua,

sólido o líquido, revestidas con proteína, donde el diámetro medio de dichas partículas es inferior a 200 nm, donde dicho revestimiento proteico tiene proteína libre asociada al mismo y donde una porción de dicho agente farmacológicamente activo está contenida en dicho revestimiento proteico y una porción de dicho agente farmacológicamente activo está asociada a dicha proteína libre.

Agentes farmacológicamente activos revestidos con proteína y su utilización

Campo de la invención Se describen aquí métodos para la producción de vehículos particulados para la administración intravenosa de agentes farmacológicamente activos, así como nuevas composiciones producidas mediante los mismos. En particular, se describen aquí métodos para la administración in vivo de agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua (v.g., el fármaco anticanceroso Taxol) . Se describen sistemas coloidales dispersables que contienen agentes farmacológicamente activos insolubles en agua. Las partículas suspendidas están encerradas en una envuelta polimérica formulada a partir de un polímero biocompatible y tienen un diámetro menor de aproximadamente 1 micra. Dichos sistemas coloidales son preparados sin usar surfactante convencional o cualquier matriz nuclear polimérica. Se describe aquí un método para la preparación de partículas extremadamente pequeñas, que pueden ser esterilizadas por filtración. La envuelta polimérica contiene partículas de agente farmacológicamente activo y eventualmente un agente dispersante biocompatible en el que se puede disolver o suspender el agente farmacológicamente activo. Así, se puede disponer de un sistema de administración de fármacos en forma líquida o en forma de un polvo redispersable. Cualquiera de las formas proporciona tanto moléculas de fármaco inmediatamente biodisponibles (es decir, moléculas de fármaco que están molecularmente unidas a una proteína) como partículas de fármaco puro revestidas con una proteína.

Antecedentes de la invención

La administración intravenosa de fármacos permite un equilibrio rápido y directo con el torrente sanguíneo, que lleva la medicación al resto del organismo. Para evitar los picos en los niveles de suero que se alcanzan en un corto período de tiempo tras inyección intravascular, la administración de fármacos transportados en soportes estables permitiría la liberación gradual de los fármacos dentro del compartimento intravascular tras una inyección intravenosa en bolo de las nanopartículas terapéuticas.

Las nanopartículas inyectables de liberación controlada pueden proporcionar una duración preprogramada de acción, que varía de días a semanas y a meses desde una sola inyección. También pueden ofrecer varias ventajas profundas con respecto a medicamentos convencionalmente administrados, incluyendo la aceptación asegurada automática por parte del paciente con el régimen de dosificación, así como el envío dirigido del fármaco a tejidos u órganos específicos (Tice y Gilley, Journal of Controlled Release 2:343-352 (1985) ) .

Las micropartículas y los cuerpos extraños presentes en la sangre son generalmente eliminados de la circulación por los “órganos filtradores de sangre”, a saber, el bazo, los pulmones y el hígado. La materia particulada contenida en la sangre entera normal consiste en glóbulos rojos (típicamente 8 micras de diámetro) , glóbulos blancos (típicamente 6-8 micras de diámetro) y plaquetas (típicamente 1-3 micras de diámetro) . La microcirculación en la mayoría de los órganos y tejidos permite el paso libre de estas células sanguíneas. Cuando hay presencia de microtrombos (coágulos sanguíneos) de un tamaño mayor de 10-15 micras en la circulación, se produce como resultado un riesgo de infarto o bloqueo de los capilares, que da lugar a isquemia o a deprivación de oxígeno y posiblemente a muerte del tejido. Se ha de evitar, por lo tanto, la inyección en la circulación de partículas mayores de 10-15 micras de diámetro. Una suspensión de partículas menores de 7-8 micras es, sin embargo, relativamente segura y se ha usado para la administración de agentes farmacológicamente activos en forma de liposomas y emulsiones, agentes nutricionales y medios de contraste para aplicaciones de imagen.

El tamaño de las partículas y su modo de administración determina su comportamiento biológico. Strand y col., (en Microspheres-Biomedical Applications, ed. A. Rembaum, pp. 193-227, CRC Press (1988) ) han descrito que el destino de las partículas es dependiente de su tamaño. Partículas con un rango de tamaño de unos cuantos nanómetros (nm) a 100 nm entran en los capilares linfáticos tras inyección intersticial y se puede producir fagocitosis en los nódulos linfáticos. Tras inyección intravenosa/intraarterial, las partículas menores de aproximadamente 2 micras se eliminarán rápidamente del torrente sanguíneo por el sistema reticuloendotelial (SRE) , también conocido como el sistema fagocítico mononuclear (SFM) . Las partículas mayores de aproximadamente 7 micras quedarán atrapadas, tras inyección intravenosa, en los capilares del pulmón. Tras inyección intraarterial, las partículas quedan atrapadas en el primer lecho capilar alcanzado. Las partículas inhaladas son atrapadas por los macrófagos alveolares.

No se pueden administrar convencionalmente productos farmacéuticos insolubles en agua o poco solubles en agua y sensibles a los ambientes ácidos del estómago (v.g., por inyección intravenosa o administración oral) . Se ha conseguido la administración parenteral de dichos productos farmacéuticos por emulsión del fármaco solubilizado en aceite con un líquido acuoso (tal como solución salina normal) en presencia de surfactantes o estabilizadores de la emulsión para producir microemulsiones estables. Se pueden inyectar estas emulsiones intravenosamente, siempre que los componentes de la emulsión sean farmacológicamente inertes. La Patente EE.UU. Nº 4.073.943 describe la administración de agentes farmacológicamente activos insolubles en agua disueltos en aceites y emulsionados con agua en presencia de surfactantes, tales como fosfátidos de huevo, Pluronics (copolímeros de polipropilenglicol y polietilenglicol) , oleato de poliglicerol, etc. La Publicación Internacional PCT Nº WO85/0001 describe microgotitas farmacéuticas de un anestésico revestido con un fosfolípido, tal como dimiristoilfosfatidilcolina, que tienen dimensiones adecuadas para inyección intradérmica o intravenosa.

Un ejemplo de fármaco insoluble en agua es el Taxol, un producto natural aislado por primera vez del Tejo del Pacífico, Taxus brevifolia, por Wani y col., (J. Am. Chem. Soc. 93:2325 (1971) ) . Entre los agentes antimitóticos, el Taxol, que contiene un esqueleto de carbono diterpénico, exhibe un modo único de acción sobre las proteínas de los microtúbulos responsables de la formación del huso mitótico. Contrariamente a otros agentes antimitóticos, tales como la vinblastina o la colchicina, que evitan el ensamblaje de la tubulina, el Taxol es el único producto vegetal que se sabe inhibe el proceso de despolimerización de la tubulina, evitando así el proceso de replicación celular.

El Taxol, un diterpenoide natural, ha mostrado tener efectos antineoplásicos y anticancerosos significativos en el cáncer de ovario refractario a fármacos. El Taxol ha mostrado una excelente actividad antitumoral en una amplia variedad de modelos tumorales, tales como el melanoma B16, las leucemias L1210, los tumores mamarios MX-1 y los xenoinjertos de tumores de colon CS-1. Varios comunicados de prensa recientes han citado al Taxol como el nuevo fármaco anticanceroso milagroso. Ciertamente, el Taxol ha sido recientemente aprobado por la Federal Drug Administration para el tratamiento del cáncer de ovario. La baja solubilidad acuosa del Taxol, sin embargo, presenta un problema para administración a humanos. Ciertamente, la administración de fármacos que son inherentemente insolubles o poco solubles en un medio acuoso puede verse seriamente alterada si la administración oral no resulta efectiva. Por consiguiente, las formulaciones de Taxol actualmente empleadas requieren un Cremophor para solubilizar el fármaco. El rango de dosis clínico para humanos es de 200-500 mg. Esta dosis es disuelta en una solución 1:1 de etanol:Cremophor y diluida a un litro de líquido administrado por vía intravenosa. El Cremophor actualmente usado es el aceite de ricino polietoxilado.

En ensayos clínicos de fase I, el propio Taxol no mostró excesivos efectos excesivos, pero hubo severas reacciones alérgicas causadas por los emulsores empleados para solubilizar el fármaco. El régimen actual de administración incluye el tratamiento del paciente con antihistamínicos y esteroides antes de la inyección del fármaco para reducir los efectos colaterales alérgicos del Cremophor.

En un esfuerzo por mejorar la solubilidad en agua del Taxol, varios investigadores han modificado su estructura... [Seguir leyendo]

1. Una composición consistente en partículas de un agente farmacológicamente activo substancialmente insoluble en agua, sólido o líquido, revestidas con proteína, donde el diámetro medio de dichas partículas es inferior a 200 nm, donde dicho revestimiento proteico tiene proteína libre asociada al mismo y donde una porción de dicho agente farmacológicamente activo está contenida en dicho revestimiento proteico y una porción de dicho agente farmacológicamente activo está asociada a dicha proteína libre, y donde dichas partículas no tienen una matriz nuclear polimérica.

2. Una composición según la reivindicación 1, donde las partículas tienen un rango de tamaño de 50 a 170 nm.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, que es esterilizada por filtración.

4. Una composición según la reivindicación 1, donde dichas partículas son amorías, cristalinas o una mezcla de las mismas.

5. Una composición según la reivindicación 4, donde dichas partículas son amorías.

6. Una composición según la reivindicación 1, donde dichas partículas son substancialmente amorías.

7. Una composición según la reivindicación 1, donde dichas partículas revestidas son suspendidas en un líquido acuoso biocompatible.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho agente farmacológicamente activo substancialmente insoluble en agua es seleccionado entre un agente farmacéuticamente activo, un agente diagnóstico o un agente de valor nutricional.

9. Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente farmacéuticamente activo es un antineoplásico.

10. Una composición según la reivindicación 9, donde dicho antineoplásico es seleccionado entre adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatina, carmustina (BCNU) , metil-CCNU, cisplatina, etopósido, interferón, camptotecina y sus derivados, fenesterina, taxano, paclitaxel y sus derivados, taxótero y sus derivados, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etopósido y piposulfano.

11. Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente farmacéuticamente activo es un agente inmunosupresor seleccionado entre ciclosporina, azatioprina, mizoribina y FK506 (tacrolimo) .

12. Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente diagnóstico es seleccionado entre agentes de contraste para ultrasonidos, agentes de radiocontraste y agentes de contraste magnético.

13. Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente de valor nutricional es seleccionado entre aminoácidos, azúcares, proteínas, carbohidratos, vitaminas liposolubles y grasas, o combinaciones de cualesquiera dos o más de éstos.

14. Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente farmacológicamente activo es paclitaxel.

15. Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente farmacológicamente activo es taxano.

16. Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente farmacológicamente activo es taxótero.

17. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha proteína es la albúmina.

18. Una composición según la reivindicación 17, donde dicha proteína es la seroalbúmina humana.

19. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho agente farmacológicamente activo es paclitaxel y dicha proteína es albúmina.

20. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que no contiene surfactante.

21. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es adecuada para administración in vivo.

22. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para reducir el efecto mielosupresor de dicho agente farmacológicamente activo o para reducir el secuestro hepático de dicho agente farmacológicamente activo.

23. Uso según la reivindicación 22, donde dicho agente farmacológicamente activo es paclitaxel y dicha proteína es albúmina.

24. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para eliminar células cancerosas, donde dicho medicamento está libre de Cremophor y dicho agente farmacológicamente activo es un antineoplásico.

25. Uso según la reivindicación 24, donde dicho antineoplásico es paclitaxel y dicha proteína es albúmina.

26. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para la eliminación de células cancerosas, donde dicho medicamento está libre de Cremophor y dicho agente farmacológicamente activo es paclitaxel.

27. Uso según la reivindicación 26, donde dicho medicamento es usado en forma de una solución de dosificación que contiene > 1 mg/ml de paclitaxel.

28. Uso según la reivindicación 26, donde dicho medicamento es usado en un volumen de infusión total para cada dosis efectiva de < 300 ml de medio que contiene paclitaxel.

29. Un catéter intravenoso que contiene una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

30. Un catéter según la reivindicación 29, donde dicha composición contiene paclitaxel incorporado en un sistema de administración basado en albúmina.

31. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en la eliminación de células cancerosas, donde dicha composición está libre de Cremophor y dicho agente farmacológicamente activo es un antineoplásico.

32. Una composición según la reivindicación 31, donde dicho antineoplásico es paclitaxel y dicha proteína es albúmina.

33. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en la eliminación de células cancerosas, donde dicha composición está libre de Cremophor y dicho agente farmacológicamente activo es paclitaxel.

34. Una composición según la reivindicación 33, donde dicha composición es usada en forma de una solución de dosificación que contiene > 1 mg/ml de paclitaxel.

35. Una composición según la reivindicación 33, donde dicha composición es usada en un volumen de infusión total para cada dosis efectiva de < 300 ml de medio que contiene paclitaxel.

Tamaro del pie antes V despues del tratamiento