Agentes de contraste.

Compuestos de la fórmula (I)

en la que

cada R1 son iguales o diferentes y denotan los restos de CH2-O-CH2-R3;



R2 denota R1 o uno de los restos de alquilo C1-C4, CH2O(alquilo C1-C4) y OH, en el que el grupo puede portaruno o más grupos hidroxi;

cada R3 son iguales o diferentes y denotan un resto alquileno C1-C4 que tiene sustituyentes α-hidroxi y ω-NR4 yen el que el grupo alquileno además puede estar hidroxilado;

cada R4 son iguales o diferentes y denotan un átomo de hidrógeno o un resto de acilo; y

cada R independientemente son iguales o diferentes y denotan un grupo fenilo triyodado en el que al menos uno delos grupos R está además sustituido por un grupo hidrófilo; y sus sales o isómeros ópticos activos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/NO2007/000045.

Solicitante: GE HEALTHCARE AS.

Nacionalidad solicitante: Noruega.

Dirección: PATENT DEPT. PO BOX 4220, NYDALEN NYCOVEIEN 1-2 0401 OSLO NORUEGA.

Inventor/es: PRIEBE, HANNO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K49/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 49/00 Preparaciones para examen in vivo. › Agentes de contraste para rayos X.
  • C07C237/32 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno.

PDF original: ES-2396567_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Agentes de contraste Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a una clase de compuestos y a composiciones diagnósticas que contienen tales compuestos en los que los compuestos son compuestos que contienen yodo. Más específicamente los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen un resto central alifático hidrófilo que permite el acomodamiento de tres o cuatro grupos de fenilo yodado unidos a los mismos.

La invención también se refiere al uso de tales composiciones diagnósticas como agentes de contraste en imágenes diagnósticas y en particular en imágenes por rayos X y a medios de contraste que contienen tales compuestos.

Descripción de la técnica relacionada Todas las imágenes diagnósticas se basan en el logro de diferentes niveles de señales de diferentes estructuras dentro del cuerpo. Así, en las imágenes por rayos X, por ejemplo, para que una estructura corporal dada sea visible en la imagen, la atenuación de los rayos X por esa estructura debe diferir de la de los tejidos circundantes. La diferencia en la señal entre la estructura corporal y sus alrededores con frecuencia se denomina contraste y se han dedicado muchos esfuerzos a medios para potenciar el contraste en las imágenes de diagnóstico dado que cuanto mayor es el contraste entre una estructura corporal y sus alrededores mayor calidad tienen las imágenes y son de mayor valor para el profesional que lleva a cabo el diagnóstico. Además, cuanto mayor es el contraste menores son las estructuras corporales que pueden visualizarse en los procedimientos de imágenes, es decir, el aumento del contraste puede llevar a un aumento de la resolución espacial.

La calidad diagnóstica de las imágenes es ampliamente dependiente del nivel de ruido inherente en el procedimiento de imágenes, y la relación del nivel de contraste al nivel de ruido puede así observarse para representar un factor de calidad diagnóstica efectivo para imágenes diagnósticas.

El logro de mejoras en un factor de calidad diagnóstica tal ha sido durante mucho tiempo, y aún hoy lo es, un objetivo importante.

En técnicas tales como rayos, imágenes por resonancia magnética (IRM) y ultrasonido, un enfoque para mejorar el factor de calidad diagnóstica ha sido introducir materiales de potenciación del contraste formulados como medios de contraste en la región del cuerpo de la que se están tomando imágenes.

Por lo tanto, en ejemplos tempranos de rayos X los agentes de contraste eran sales de bario inorgánicas insolubles que potenciaban la atenuación de los rayos X en las corporales en las que se distribuían. Durante los últimos 50 años el campo de los agentes de contraste por rayos X ha estado dominado por los compuestos solubles que contienen yodo. Los medios de contraste disponibles comerciales que contienen agentes de contraste yodados normalmente se clasifican como monómeros iónicos tales como diatrizoato (comercializados por ej., bajo el nombre comercial Gastrografen™) , dímeros iónicos tales como ioxaglato (comercializados por ej., bajo el nombre comercial Hexabrix™) , monómeros no iónicos tales como iohexol (comercializados por ej., bajo el nombre comercial Omnipaque™) , iopamidol (comercializados por ej., bajo el nombre comercial Isovue™) , iomeprol (comercializados por ej., bajo el nombre comercial Iomeron™) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado por ej., bajo el nombre comercial Visipaque™) .

Los agentes de contraste de rayos X no iónicos comerciales utilizados con mayor amplitud se consideran seguros. Los medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados se utilizan en más de 20 millones de exámenes por rayos X anualmente en los Estados Unidos y el número de reacciones adversas se considera aceptable. Sin embargo, dado que un examen por rayos X con contraste potenciado requerirá hasta aproximadamente 200 ml de medios de contraste administrados en una dosis total, existe una búsqueda continua por proporcionar medios de contraste mejorados.

La utilidad de los medios de contraste está ampliamente determinada por su toxicidad, por su eficacia diagnóstica, por los efectos adversos que puede tener sobre el individuo al que se le administra el medio de contraste, y por la facilidad de almacenamiento y la facilidad de administración. Dado que tales medios se utilizan convencionalmente para lograr un efecto terapéutico directo, generalmente es deseable proporcionar medios que tengan un efecto tan ínfimo como sea posible sobre los varios mecanismos biológicos de las células o el cuerpo dado que esto derivará en una menor toxicidad y un menor efecto clínico adverso. La toxicidad y los efectos biológicos adversos de un medio de contraste son contribuidos por los compuestos del medio de formulación, por ej., el solvente o vehículo como así también el agente de contraste propiamente dicho y sus componentes tales como iones para los agentes de contraste iónicos y también por sus metabolitos.

Los factores contribuyentes principales a la toxicidad del medio de contraste se identifican como la quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolaridad del medio de contraste y la composición iónica o su falta del medio de contraste.

Las características deseables de un agente de contraste yodado son baja toxicidad del compuesto propiamente dicho (quimiotoxicidad) , baja viscosidad del medio de contraste en el que el compuesto se disuelve, baja osmolaridad del medio de contraste y un contenido elevado de yodo (frecuentemente medido en gramos de yodo por ml del medio de contraste formulado para administración) . El agente de contraste yodado debe también ser completamente soluble en el medio de formulación, normalmente un medio acuoso, y permanecer en solución durante el almacenamiento.

Las osmolaridades de los productos comerciales, y en particular de los compuestos no iónicos son aceptables para la mayoría de los medios que contienen dímeros y monómeros no iónicos aunque aún hay lugar para mejoras. En la angiografía coronaria, por ejemplo, la inyección en el sistema circulatorio de una dosis en bolo de medio de contraste ha causado efectos colaterales severos. En este procedimiento el medio de contraste, en lugar de la sangre, fluye a través del sistema durante un período de tiempo breve, y las diferencias en la naturaleza química y físico-química del medio de contraste y la sangre que reemplaza pueden causar efectos adversos no deseables tales como arritmias, prolongación de QT y reducción en la fuerza de contracción cardíaca. Tales efectos se observan en particular con agentes de contraste iónicos en los que los efectos osmotóxicos se asocian con la hipertonicidad del medio de contraste inyectado. En particular se desean medios de contraste que sean isotónicos o ligeramente hipotónicos con los fluidos corporales. Los medios de contraste poco osmolares tienen baja toxicidad renal, lo que es particularmente deseable. La osmolaridad es una función del número de partículas por unidad de volumen del medio de contraste formulado.

Para mantener el volumen de inyección de los medios de contraste lo más bajo posible es altamente deseable formular medios de contraste con alta concentración de yodo/ml, y aún mantener la osmolaridad de los medios en un nivel bajo, preferiblemente inferior o cercano a la isotonicidad. El desarrollo de los agentes de contraste monoméricos no iónicos y en particular dímeros de bis (triyodo-fenilo) no iónicos tales como iodixanol (patente EP 108638) ha proporcionado medios de contraste con osmotoxicidad reducida que permite lograr una concentración de yodo de contraste efectiva con una solución hipotónica, e incluso ha permitido la corrección del desbalance iónico por la inclusión de iones de plasma manteniendo aún el medio de contraste Visipaque™ a la osmolaridad deseada (documentos WO 90/01194 y WO 91/13636) .

Los medios de contraste por rayos X a una concentración alta en yodo comercial tiene una viscosidad alta relativa que oscila de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mPas a temperatura ambiente. En general, los medios de contraste en los que el agente de potenciación del contraste es un dímero tienen una viscosidad más alta que los medios de contraste correspondientes en los que el agente de potenciación del contraste es el monómero correspondiente al dímero. Tales viscosidades altas pueden plantear problemas a los administradores del medio de contraste , requiriendo agujas con calibres relativamente grandes o alta presión aplicada, que son particularmente pronunciados en radiografía pediátrica y en técnicas radiográficas que requieren una administración en bolo rápida, por ej., en la angiografía.

Se han propuesto agentes de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula (I)

en la que cada R1 son iguales o diferentes y denotan los restos de CH2-O-CH2-R3;

R2 denota R1 o uno de los restos de alquilo C1-C4, CH2O (alquilo C1-C4) y OH, en el que el grupo puede portar uno o más grupos hidroxi;

cada R3 son iguales o diferentes y denotan un resto alquileno C1-C4 que tiene sustituyentes a-hidroxi y m-NR4 y en el que el grupo alquileno además puede estar hidroxilado;

cada R4 son iguales o diferentes y denotan un átomo de hidrógeno o un resto de acilo; y

cada R independientemente son iguales o diferentes y denotan un grupo fenilo triyodado en el que al menos uno de los grupos R está además sustituido por un grupo hidrófilo; y sus sales o isómeros ópticos activos.

2. Compuestos como se reivindican en la reivindicación 1 en los que R2 denota un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo éter hidroxilado preferiblemente de la fórmula -CH2-O-CH2-CH (OH) -CH2OH.

3. Compuestos como se reivindican en las reivindicaciones 1 y 2 en los que cada R3 denota un grupo de la fórmula -CH (OH) -CH2-NR4 R.

4. Compuestos como se reivindican en las reivindicaciones 1 a 3 en los que R4 es igual o diferente y denota residuos de ácidos orgánicos alifáticos, preferiblemente de ácidos orgánicos alifáticos de 1 a 5 átomos de carbono tales como el ácido fórmico, restos de acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y valerilo o sus restos de acilo hidroxilado correspondientes.

5. Compuestos como se reivindican en las reivindicaciones precedentes en las que todos los grupos R4 son iguales.

6. Compuestos como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que cada grupo R está sustituido por dos grupos R5 en los que cada R5 son iguales o diferentes y denotan un átomo de hidrógeno o

un resto hidrófilo no iónico, con la condición de que al menos un grupo R5 en el compuesto de la fórmula (I) sea un resto hidrófilo.

7. Compuestos como se reivindican en la reivindicación 6 en los que cada R5 denota ésteres, amidas y restos de amina, opcionalmente además sustituidos por grupos alquilo de cadena recta o ramificada,

C1-10 preferiblemente grupos alquilo opcionalmente con uno o más restos de CH2 o CH reemplazados por

C1-5, 30 átomos de oxígeno o nitrógeno y opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de un derivado de oxo, hidroxilo, amino o carboxilo, y átomos de azufre y fósforo sustituidos por oxo.

8. Compuestos como se reivindican en la reivindicación 7 en los que cada R5 son restos hidrófilos que contienen 1 a 6 grupos hidroxi, preferiblemente 1 a 3 grupos hidroxi.

9. Compuestos como se reivindican en la reivindicación 8 en los que cada R5 puede ser igual o diferente y es

grupo polihidroxialquilo, hidroxi-alcoxialquilo y hidroxipolialcoxialquio unido al grupo fenilo vía un vínculo de amida tal como grupos hidroxi-alquilaminocarbonilo, N-alquil-hidroxialquilaminocarbonilo y bishidroxialquilaminocarbonilo.

10. Compuestos como se reivindican en la reivindicación 6 en los que cada R5 es igual o diferente y está seleccionado de grupos de las fórmulas - CONH-CH2-CH2-OH -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH -CON (CH3) CH2-CHOH-CH2OH -CONH-CH- (CH2 -OH) 2

-CON- (CH2-CH2-OH) 2 -CONH2 -CONHCH3 -NHCOCH2OH -N (COCH3) H

-N (COCH3) alquilo C1-3 -N (COCH3) -mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4 -N (COCH2OH) -hidrógeno, mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4 -N (CO-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, mono, bis o alquilo C1-4 trihidroxilado. -N (CO-CHOH-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, mono, bis o alquilo C1-4 trihidroxilado.

-N (COCH2OH) 2 -CON (CH2-CHOH-CH2-OH) (CH2-CH2-OH) -CONH-C (CH2 -OH) 3 y -CONH-CH (CH2-OH) (CHOH -CH2-OH) , preferentemente están seleccionados de grupos de las fórmulas -

CON (CH3) CH2-CHOH-CH2OH, -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH, -CONH-CH- (CH2-OH) 2, -CON- (CH2-CH2-OH) 2,

-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH, -NHCOCH2OH y -N (COCH2OH) -mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4.

11. Compuestos como se reivindican en la reivindicación 10 en los que cada R5 es igual y es -CONH-CH2CHOH-CH2-OH.

12. Compuestos como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones precedentes siendo 5- (Acetil-{3-[2, 2

bis- (3-{acetil-[3, 5-bis- (2, 3-dihidroxi-propilcarbamoil) -2, 4, 6-triyodo-fenil]-amino}-2-hidroxi-propoximetil) -butoxi]-2hidroxi-propil}-amino) -N, N’-bis- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodo-isoftalamida, 5- (Acetil-{3-[2, 2-bis- (3-{acetil-[3, 5bis- (2, 3-dihidroxi-propilcarbamoil) -2, 4, 6-triyodofenil]-amino}-2-hidroxi-propoximetil) -propoxi]-2-hidroxi-propil}amino) -N, N’

bis- (2, 3-dihidroxi-propil) -2, 4, 6-triyodo-isoftalamida, 5- (Acetil-{3-[2, 2-bis- (3-{acetil-[3, 5-bis- (2, 3-dihidroxi

propilcarbamoil) -2, 4, 6-triyodofenil]-amino}-2-hidroxi-propoximetil) -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -propoxi]-2hidroxipropil}-amino) -N, N’-bis- (2, 3-dihidroxi-propil) -2, 4, 6-triyodo-isoftalamida, y 5- (Acetil-{3-[2, 2-bis- (3-{acetil[3, 5-bis- (2, 3-dihidroxi-propilcarbamoil) -2, 4, 6-triyodo-fenil]-amino}-2-hidroxi-propoximetil) -3- (3-{acetil-[3, 5-bis (2, 3-dihidroxi-propilcarbamoil) -2, 4, 6-triyodo-fenil]-amino}-2-hidroxi-propoxi) -propoxi]-2-hidroxi-propil}-amino) N, N’-bis- (2, 3-dihidroxi-propil) -2, 4, 6-triyodo-isoftalamida.

13. Una composición para diagnóstico por rayos X que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes junto con un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico.

14. Un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-12 o una composición como se reivindica en la reivindicación 13 para su uso en un procedimiento de exámenes por 40 contraste por rayos X in vivo.


 

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