AGENTES ANTITUMORALES.

Un agente antitumoral que comprende: una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina seleccionada del grupo que consiste en combretastatinas y estilbenos;

y una sustancia activa antiinflamatoria seleccionada del grupo que consiste en la dexametasona y sus ésteres y sales

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo agente antitumoral, y más particularmente se refiere a un agente antitumoral como una combinación de una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina que tiene actividad antitumoral con una sustancia activa antiinflamatoria según las reivindicaciones. Ya que el uso de un agente medicinal 5 antitumoral (agente antitumoral) que contiene una substancia activa que inhibe la polimerización de tubulina en combinación con una substancia activa antiinflamatoria puede significativamente aumentar la dosis letal de administración de la sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina y al mismo tiempo puede mantener su dosificación farmacéuticamente eficaz a un nivel sustancialmente comparable al de la administración no combinada, la zona de seguridad para el agente medicinal puede expandirse. Además la toxicidad de la sustancia que inhibe la 10 polimerización de tubulina a la dosificación farmacéuticamente eficaz puede ser significativamente mejorada al mismo tiempo. Como resultado, la utilidad de un agente antitumoral para ser administrado por los doctores en medicina, y semejantes puede ser notoriamente expandida, y los efectos negativos para los pacientes y similares puede ser reducido.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona también un medicamento antitumoral (preparación 15 farmacéutica) que contiene una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina, que tiene actividad antitumoral seleccionada del grupo, integrado por combretastatinas y estilbenos para su uso en combinación con una sustancia activa antiinflamatoria seleccionada del grupo integrado por dexametasona, ésteres y sales de la misma, y un agente reductor de la toxicidad que se utiliza para un medicamento antitumoral que contiene la sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina seleccionada del grupo integrado por combretastatinas y estilbenos, en donde el agente que 20 comprende la sustancia activa antiinflamatoria se selecciona del grupo integrado por dexametasona, sus ésteres y sus sales.

La presente invención tiene utilidad en el campo del tratamiento antitumoral, por ejemplo, en los métodos para un tratamiento médico y una mejora de los tumores, una prevención de la progresión del tumor y una prevención del tumor. Se refiere a la utilización de los anteriormente mencionados dos componentes eficaces para un producto 25 medicinal tal como un agente antitumoral; y a una combinación de los mencionados dos componentes eficaces en el que los dos componentes son para su uso como un producto medicinal tal como un agente antitumoral, simultáneamente o por separado.

Antecedentes de la técnica

Uno de los agentes antitumorales esperado para su desarrollo está relacionado con el desarrollo de agentes 30 medicinales (agentes antitumorales), ahora en curso, que contengan una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina como un componente eficaz. (Véase Biochem. Mol. Biol. Int. 25 (6), 1153-1159 (1995); Br. J. Cancer 71 (4), 705-711 (1995); J. med. Chem. 34 (8), 2579-2588 (1991); Biochemistry 28 (17), 6904-6991 (1989); Documento de patente de los Estados Unidos Nº 5.561.122; solicitud del documento de patente japonesa en tramitación JP-A-07-228.558 (1995); solicitud del documento de patente japonesa en tramitación JP-A-08-301.831 (1996); etc.). 35

Como resultado de estudios detallados sobre el agente medicinal que contiene una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina, los inventores presentes han predicho, entre otras, la posibilidad de ampliar la utilidad de este agente medicinal manteniendo la dosis farmacéuticamente eficaz, aumentando la dosis letal y mejorando la toxicidad a la dosis farmacéuticamente eficaz, ya que la administración de este agente medicinal se ha restringida debido a su zona de seguridad (relación entre la dosis letal de administración y la dosis farmacéuticamente eficaz) y la 40 toxicidad a la dosis farmacéuticamente eficaz y, por tanto, han participado en la investigación y el examen de la creación de un agente medicinal mediante el mantenimiento de la dosis farmacéuticamente eficaz del componente eficaz en el agente antitumoral y al mismo tiempo aumentando la dosis letal de forma que la zona de seguridad para su administración pueda ser expandida, y el nivel de toxicidad de la dosis eficaz farmacéutica pueda ser reducido, a fin de ampliar su utilidad como agente medicinal y también a fin de reducir los efectos negativos para los pacientes y 45 semejantes.

Debido a dicha situación, se desea el desarrollo de un agente antitumoral que mantenga la eficacia (efecto medicinal) del agente antitumoral que contiene una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina como componente eficaz pero que se haya mejorado únicamente en cuanto a su toxicidad.

Problema a resolver por la invención 50

El problema a resolver de acuerdo con la presente invención es cómo desarrollar un agente medicinal (agente antitumoral) que pueda mantener su dosis farmacéuticamente eficaz, pero al mismo tiempo pueda significativamente aumentar su dosis letal y mejorar la toxicidad a la dosis farmacéuticamente eficaz de la sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina, cuando se utiliza una sustancia activa que inhibibe la polimerización de tubulina seleccionada del grupo integrado por combretastatinas y estilbenos como componente eficaz en un agente antitumoral. 55

Solución del problema

A fin de resolver el problema, los inventores presentes principalmente han examinado combretastatinas y estilbenos como sustancias activas que inhiben la polimerización de tubulina que pueden ser utilizadas como componente eficaz en dicho agente antitumoral. Los inventores han realizado trabajos de investigación intensiva para averiguar un posible método para conservar la dosis farmacéuticamente eficaz al tiempo que aumenta la dosis letal y 5 también para la mejora de varios tipos de toxicidad causada por la administración de la dosis farmacéuticamente eficaz, particularmente la toxicidad gastrointestinal, toxicidad hepática y toxicidad cardiovascular. Este trabajo ha dado lugar al descubrimiento de que el uso combinado de una sustancia activa antiinflamatoria, particularmente un esteroide activo antiinflamatorio seleccionado del grupo integrado por dexametasona, sus ésteres y sus sales puede aumentar significativamente la dosis letal de administración de la sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina 10 seleccionada del grupo integrado por combretastatinas y estilbenos, favorablemente al doble aproximadamente de la dosis letal original y pueden significativamente disminuir la toxicidad, sobre todo, su toxicidad gastrointestinal, toxicidad hepática y toxicidad cardiovascular, mientras que la dosis farmacéuticamente eficaz puede retenerse sustancialmente en el mismo nivel que sin el uso de la combinación. Por lo tanto, su zona de seguridad como agente medicinal puede ser ampliada notablemente y la toxicidad puede ser significativamente mejorada dentro del intervalo de dosis 15 farmacéuticamente eficaces, la presente invención eventualmente se ha completado basada en conocimientos diversos incluyendo este hallazgo.

A saber, la presente invención se refiere a un agente antitumoral que comprende al menos una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina que tiene actividad antitumoral seleccionada del grupo integrado por combretastatinas y estilbenos y al menos una sustancia activa antiinflamatoria seleccionado del grupo integrado por 20 dexametasona, sus ésteres y sus sales (que cubre la combinación de ambas sustancias) [un agente antitumoral según la presente invención].

El agente antitumoral de acuerdo con la presente invención puede estar en forma de un medicamento (preparación farmacéutica) que contengan al menos una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina seleccionada del grupo integrado por combretastatinas y estilbenos y una sustancia activa antiinflamatoria seleccionado 25 del grupo, integrado por dexametasona, sus ésteres y sus sales en un único medicamento (preparación farmacéutica), o puede estar en forma de un conjunto de productos de dos medicamentos (preparados farmacéuticos), por ejemplo; un agente antiinflamatorio y un medicamento antitumoral (preparación farmacéutica) que contengan la sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina, o en la forma de medicamentos diferentes (preparaciones farmacéuticas) en donde dos clases de medicamentos (preparaciones farmacéuticas) se utilizan en combinación. 30... [Seguir leyendo]

1. Un agente antitumoral que comprende: una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina seleccionada del grupo que consiste en combretastatinas y estilbenos; y una sustancia activa antiinflamatoria seleccionada del grupo que consiste en la dexametasona y sus ésteres y sales.

2. Un agente antitumoral según la reivindicación 1, en donde la sustancia activa que inhibe la 5 polimerización de tubulina es la [(Z)-N-[2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil]-L-serinamida] o sus sales.

3. Un agente antitumoral según la reivindicación 1, en donde la sustancia activa antiinflamatoria es el éster de fosfato de la dexametasona.

4. Un agente antitumoral según la reivindicación 1, en donde la sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina está en la forma de una preparación farmacéutica antitumoral y la sustancia activa 10 antiinflamatoria está en la forma de un agente antiinflamatorio.

5. Un agente antitumoral según la reivindicación 4, en donde la preparación farmacéutica antitumoral y el agente antiinflamatorio son para administraciones separadas.

6. El uso de una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina seleccionada del grupo que consiste en combretastatinas y estilbenos en la fabricación de una preparación farmacéutica antitumoral, dicha 15 preparación va a usarse en combinación con una sustancia activa antiinflamatoria seleccionada del grupo que consiste en la dexametasona y sus ésteres y sales.

7. El uso de una sustancia activa antiinflamatoria seleccionada del grupo que consiste en la dexametasona y sus ésteres y sales en la fabricación de un agente reductor de la toxicidad para su uso en la reducción de la toxicidad de un agente farmacéutico antitumoral que comprende una sustancia activa que inhibe la polimerización 20 de tubulina seleccionada del grupo que consiste en combretastatinas y estilbenos.

8. El uso de una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina que tiene actividad antitumoral seleccionada del grupo que consiste en combretastatinas y estilbenos y una sustancia activa antiinflamatoria seleccionada del grupo que consiste en la dexametasona y sus ésteres y sales en la fabricación de un agente antitumoral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 25

9. Un producto medicinal que comprende una combinación de una sustancia activa que inhibe la polimerización de tubulina que tiene actividad antitumoral seleccionada del grupo que consiste en combretastatinas y estilbenos con una sustancia activa antiinflamatoria seleccionada del grupo que consiste en la dexametasona y sus ésteres y sales en donde las dos sustancias están estructuradas para una administración simultánea o por separado.