Agentes antiparasitarios.

Un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,

en la que:

R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno está seleccionado independientemente entre H, halo, CN, CF3 y CONH2.

Agentes antiparasitarios Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a derivados de pentafluorotiobenzamidoacetonitrilo. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de plagas parasitarias.

Existe una continua necesidad de proporcionar nuevos agentes para el control de plagas parasitarias que representan una amenaza para la salud humana y animal. En particular, se necesitan nuevos agentes para manejar las plagas endoparasitarias en animales de ganado debido a la creciente prevalencia de parásitos, y en particular nematodos, que son resistentes a muchos de los agentes aprobados actualmente para esta indicación.

La solicitud de patente europea EP-0953565-A2 (Nihon Nohyaku Co. Ltd.) describe un género de derivados de amidoacetonitrilo e informa que estos compuestos tienen propiedades insecticidas. La solicitud de patente internacional WO-2002/060257-A1 (Novartis AG) aporta información sobre que el mismo género es activo frente a endoparásitos tales como helmintos. Géneros y sus géneros relacionados se analizan en el documento WO2002/049641-A2 (Novartis) , el documento WO-2002/050052-A1 (Syngenta) , el documento WO-2005/044784-A1 (Novartis) , el documento WO-2005/121075-A1 (Novartis) y el documento WO-2006/043654 (Nihon) . El mecanismo mediante el cual actúan estos agentes aún no se ha aclarado completamente.

Sigue existiendo una necesidad de compuestos adicionales como agentes terapéuticos alternativos o mejorados.

Los compuestos preferentes deberían ser agentes parasiticidas potentes a la vez que presentan poca o ninguna toxicidad para el animal huésped, y deberían existir en una forma física que es estable, no higroscópica y que se formula fácilmente. Éstos deberían tener alta biodisponibilidad, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se diseñan para su uso en animales de ganado, los compuestos se deberían aclarar de una manera tal como para minimizar los tiempos de retención sin presentar un riesgo para la cadena alimentaria.

Sumario de la Invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:

R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno está seleccionado independientemente entre H, halo, CN, CF3 y CONH2.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para su uso como un medicamento.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para su uso en el tratamiento de una plaga parasitaria en un animal huésped.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención Para los fines del presente documento, se aplican las siguientes definiciones:

"Halo" incluye flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión "farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la presente memoria descriptiva, por ejemplo con referencia a sales y solvatos, incluye "veterinariamente aceptable" y "agrícolamente aceptable".

Los compuestos de fórmula (I) tienen un átomo de carbono asimétrico (centro quiral) , marcado como 1* en la fórmula estructural que sigue a continuación. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros ópticos. La presente invención incluye enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos, incluyendo racematos.

Determinados compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención abarca dichos compuestos en la configuración cis (Z-) o trans (E-) , así como mezclas de estos isómeros geométricos.

Determinados compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautomérica. La presente invención abarca todos dichos tautómeros, así como mezclas de los mismos.

La presente invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en la que uno o más átomos están reemplazados con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.

Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I e 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O y azufre, tales como 35S.

Determinados compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) , por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y sencillos medios de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, requisitos de vida media In vivo aumentada o de dosificación reducida, y, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.

Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo apropiado marcado con isótopos en lugar del reactivo no marcado usado previamente.

Determinados compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo funcional básico son capaces de formar sales de adición con ácidos. Determinados compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo funcional ácido son capaces de formar sales con bases adecuadas. Dicha sales están incluidas dentro del alcance de la presente invención hasta el punto de que son aceptables para uso veterinario o farmacéutico.

Sales de adición ácida adecuadas están formadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinafoato.

Sales de bases adecuadas están formadas a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

Además también se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.

Para una revisión de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002) .

Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por uno o más de tres

procedimientos:

(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseados;

(ii) por retirada de un grupo protector lábil en medio ácido o básico a partir de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseados; o

(iii) por conversión de una sal del compuesto de fórmula (I) a otra por reacción con un ácido o base adecuados o por medio de una columna adecuada de intercambio iónico.

Todas las reacciones se realizan por lo general en disolución. La sal resultante puede precipitar y se puede recoger por filtración o se puede recuperar por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:

R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno está seleccionado independientemente entre H, halo, CN, CF3 y CONH2.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, CN y CF3.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es CN y al menos dos de R1, R2, R3, R4 y R5 son H.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R1 y R4 son H, uno de R2 y R3 es H y el otro es CN, y R5 está seleccionado entre F, Cl, Br y CF3.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

N-{1-Ciano-2-[4-ciano-2-fluoro-6- (trifluorometil) fenoxi]-1-metiletil}-4- (pentafluorotio) benzamida; N-[2- (2-Cloro-4-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[2- (3-Cloro-4-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[1-Ciano-2- (3, 5-dicianofenoxi) -1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[2- (2-Bromo-4-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[2- (2-Cloro-4-fluorofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[2- (3-Cloro-4-fluorofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[2- (3-Cloro-5-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[2- (4-Cloro-2-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[1-Ciano-2- (4-yodofenoxi) -1-metiletil]-4- (pentafluorotio) benzamida; N-[2- (5-Cloro-2-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[1-Ciano-2- (2-ciano-4-fluorofenoxi) -1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[1-Ciano-2- (3-ciano-4-fluorofenoxi) -1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[2- (4-Cloro-2-fluorofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[2- (2-Bromo-5-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[2- (3-Bromo-5-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[2- (2-Bromo-3-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; 4- (2-Ciano-2-{[4- (pentafluorotio) benzoil]amino}propoxi) -3- (trifluorometil) -benzamida; N-[1-Ciano-2- (3-ciano-5-fluorofenoxi) -1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; N-[1-Ciano-2- (3-cianofenoxi) -1-metiletil]-4- (pentafluorotio) benzamida; N-[1-Ciano-2- (4-ciano-2, 6-difluorofenoxi) -1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida, N-{1-Ciano-2-[5-ciano-2- (trifluorometil) fenoxi]-1-metiletil}-4- (pentafluorotio) benzamida; N-[2- (2-Cloro-5-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4- (pentafluorotio) -benzamida; y N-{1-Ciano-2-[4-ciano-2- (trifluorometil) fenoxi]-1-metiletil}-4- (pentafluorotio) benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

N-{1-ciano-2-[5-ciano-2- (trifluorometil) fenoxi]-1-metiletil}-4-pentafluorotiobenzamida, N-{ (1S) -1-ciano-2-[5-ciano-2- (trifluorometil) fenoxi]-1-metiletil}-4-pentafluorotiobenzamida, N-[2- (2-cloro-5-cianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4-pentafluorotiobenzamida, N-[2- (2-cloro-5-cianofenoxi) - (1S) -1-ciano-1-metiletil]-4-pentafluorotiobenzamida, N-{1-ciano-2-[4-ciano-2- (trifluorometil) fenoxi]-1-metiletil}-4-pentafluorotiobenzamida, N-{ (1S) 1-ciano-2-[4-ciano-2- (trifluorometil) fenoxi]-1-metiletil}-4-pentafluorotiobenzamida, N-{2-[2-cloro-5-ciano-3- (trifluorometil) fenoxi]-1-ciano-1-metiletil}-4-pentafluorotiobenzamida, N-{2-[2-cloro-5-ciano-3- (trifluorometil) fenoxi]- (1S) -1-ciano-1-metiletil}-4-pentafluorotiobenzamida,

N-[2- (2-cloro-4, 5-dicianofenoxi) -1-ciano-1-metiletil]-4-pentafluorotiobenzamida, y N-[2- (2-cloro-4, 5-dicianofenoxi) - (1S) -1-ciano-1-metiletil]-4-pentafluorotiobenzamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 que incluye adicionalmente un segundo agente terapéutico.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en la que el segundo agente terapéutico está

seleccionado entre ivermectina, avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamectina, moxidectina, nemadectina, oxima de milbemicina, albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, tetramisol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel, morantel, closantel, triclabendazol, clorsulón, rafoxanida, niclosamida, praziquantel, epsiprantel, 2-desoxoparahercuamida, fipronilo, piriprol, pirafluprol, lufenurón, espiromesifeno, tebufenozida, espinosad, espinetoram, imidacloprid, dinotefurán,

metaflumizona, flubendiamida, clorantraniliprol, indoxacarb, piridalilo, pirimidifeno y pirifluquinazona.

10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como un medicamento.

11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica del mismo, tal como se define en una

cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para su uso en el tratamiento de una plaga parasitaria en un animal huésped.

12. El compuesto o la composición de acuerdo con la reivindicación 11 en los que el animal huésped es un animal no humano.

13. El compuesto o la composición de acuerdo con la reivindicación 11 en los que el parásito es un nematodo.