AGENTE TERAPEUTICO PARA HIPERLIPEMIA QUE COMPRENDE PITAVASTATINAS Y ACIDO EICOSAPENTAENOICO.

Un agente terapéutico para hiperlipemia que comprende pitavastatinas y ácido eicosapentaenoico o uno de sus ésteres derivados como ingredientes eficaces,

en el que dicho éster derivado es un éster de glicerina o un éster de alquilo inferior seleccionado entre éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de isopropilo, éster de n-butilo, éster de isobutilo, y éster de t-butilo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2005/003092.

Solicitante: KOWA COMPANY. LTD.
NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD
.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 6-29, NISHIKI 3-CHOME, NAKA-KU, NAGOYA-SHI, AICHI-KEN 460-8625.

Inventor/es: SASAKI, YUSUKE, AOKI,TARO, YAMAGUCHI,JUNJI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 10 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/202 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo al menos tres dobles enlaces, p. ej. ácido linolénico (eicosanoides, p. ej. leucotrienos, A61K 31/557).
  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.

Clasificación PCT:

  • A61K31/202 A61K 31/00 […] › teniendo al menos tres dobles enlaces, p. ej. ácido linolénico (eicosanoides, p. ej. leucotrienos, A61K 31/557).
  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/202 A61K 31/00 […] › teniendo al menos tres dobles enlaces, p. ej. ácido linolénico (eicosanoides, p. ej. leucotrienos, A61K 31/557).
  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P3/06 A61P 3/00 […] › Antihiperlipidémicos.
AGENTE TERAPEUTICO PARA HIPERLIPEMIA QUE COMPRENDE PITAVASTATINAS Y ACIDO EICOSAPENTAENOICO.

Fragmento de la descripción:

Agente terapéutico para hiperlipemia que comprende pitavastatinas y ácido eicosapentaenoico.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para hiperlipemia, específicamente a un agente terapéutico para hiperlipemia que muestra una excelente acción de disminución del colesterol y los triglicéridos en sangre.

Antecedentes de la técnica

La hiperlipemia es un síntoma en el que la lipoproteína en sangre llega a ser anormalmente excesiva, y que está también fuertemente asociada con enfermedades, tales como arterioesclerosis e infarto de miocardio, de esta manera, se considera importante su tratamiento.

Se usan diversas medicinas para el tratamiento de la hiperlipemia, y se usan principalmente inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como pravastatina, simvastatina, fluvastatina y atorvastatina como agentes terapéuticos para lo anterior. Se sabe que las pitavastatinas tienen una fuerte acción inhibidora de la HMG-CoA reductasa y son útiles como agentes reductores del colesterol en sangre (Patente japonesa Nº 2569746, Patente de los Estados Unidos Nº 5856336 y Patente europea Nº 304063).

Los principales componentes de las lipoproteínas en sangre son el colesterol y los triglicéridos, y el nivel de colesterol en sangre de los pacientes hiperlipémicos no sólo aumenta, sino que en muchos casos también está acompañado con un aumento de triglicéridos. Cuando se administra un inhibidor de la HMG-CoA reductasa a pacientes hiperlipémicos, disminuye suficientemente el colesterol en sangre, pero los triglicéridos no disminuyen lo suficiente. Al lado de esto, existe un procedimiento por el cual se tratan los pacientes hiperlipémicos que padecen de un nivel elevado de colesterol y triglicéridos en sangre, aumentando la dosis administrada del inhibidor de la HMG-CoA reductasa con el objetivo de disminuir el colesterol y los triglicéridos. Sin embargo, este procedimiento es problemático debido a aspectos relacionados con la seguridad y, por tanto, no está recomendado.

Por otra parte, el ácido eicosapentaenoico (EPA) es un ácido graso de cadena larga esencial contenido principalmente en el aceite de pescado y se informa de que este ácido actúa en la inhibición de la absorción de los triglicéridos procedentes del tracto intestinal, en la inhibición de la biosíntesis en el hígado, en la reducción de los triglicéridos en sangre potenciando la actividad en plasma de la lipoproteína lipasa (Mizuguchi, K. y col.: Eur. J. Pharmacol. 235, 221 a 227, 1993, Mizuguchi, K. y col.: Arteriosclerosis 18 (5), 536, 1990), en la inhibición en la síntesis de colesterol en el hígado y en la reducción del colesterol total en sangre, mediante una aceleración en la excreción del colesterol por medio de la bilis (Mizuguchi, K. y col.: Eur. J. Pharmacol. 231, 121 a 127, 1993).

Divulgación de la invención

A la luz de dichas situaciones existentes, el presente inventor llevó a cabo investigaciones intensivas y llegó a la conclusión de que cuando las pitavastatinas se usan en combinación con ácido eicosapentaenoico, entre los muchos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, proporcionan un excelente efecto de disminución tanto del colesterol como de los triglicéridos en sangre y son útiles para el tratamiento de la hiperlipemia. De esta manera, se completó la presente invención.

Según esto, la presente invención proporciona un agente terapéutico para hiperlipemia que comprende pitavastatinas y ácido eicosapentaenoico o uno de sus ésteres, según se define en la reivindicación 1, como ingredientes eficaces.

También, la presente invención proporciona una composición para el tratamiento de la hiperlipemia, que comprende pitavastatinas, ácido eicosapentaenoico o uno de sus ésteres, según se define en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente permisible.

Además, la presente invención proporciona el uso de pitavastatinas y ácido eicosapentaenoico o uno de sus ésteres, según se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la hiperlipemia.

El agente terapéutico para hiperlipemia de la presente invención tiene un excelente efecto de disminución del colesterol y los triglicéridos en sangre y es útil para el tratamiento de las hiperlipemias de tipo IIb y de tipo IV.

Breve descripción de los dibujos

La fig. 1 es un dibujo que muestra un efecto de disminución de los triglicéridos en sangre administrando eicosapentanoato de etilo (EPA-E) en combinación con pitavastatina de calcio.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Las pitavastatinas usadas en la presente invención incluyen pitavastatina, ácido ((3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenl)3-quinolil]-3,5-dihiroxi-6-heptenoico: Patente japonesa Nº 2569746, Patente de los Estados Unidos Nº 5856336 y Patente Europea Nº 304063, sustancias que forman el anillo lactona del mismo y las sales de pitavastatina, y las sales de pitavastatina incluyen pitavastatina de sodio y pitavastatina de calcio. Además, incluyen sus hidratos y sus solvatos, con disolventes que son permisibles como medicamentos. Pitavastatina de calcio es la más preferida de las pitavastatinas.

Se pueden producir las pitavastatinas mediante un procedimiento descrito en la Patente Japonesa Nº 2569746, la Patente de los Estados Unidos Nº 5856336 y la Patente Europea Nº 304063.

El ácido eicosapentaenoico de la presente invención significa el ácido todo-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico y se puede obtener fácilmente hidrolizando los ésteres de glicerina natural obtenidos del aceite de pescado y los otros para eliminar sus partes de glicerina, y se pueden usar también productos comerciales. Además, el ácido eicosapentaenoico anterior puede formar sales con, por ejemplo, sodio y calcio.

Los ésteres de glicerina y los ésteres de alquilo inferior se pueden proporcionar como derivados de éster del ácido eicosapentaenoico. Capaces de proporcionarse como ésteres de alquilo inferior están el éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de isopropilo, éster de n-butilo, éster de isobutilo, y éster de t-butilo, y son preferiblemente éster de metilo, éster de etilo y éster de propilo, particularmente preferible el éster de etilo.

Se puede extraer fácilmente el éster de glicerina, según se ha descrito anteriormente, a partir de fuentes naturales en forma de éster de glicerina natural. Por otra parte, los ésteres de alquilo inferior se pueden producir fácilmente sometiendo el ácido eicosapentaenoico a condensación mediante deshidratación con alcoholes alifáticos inferiores.

No deberá restringirse específicamente la pureza del ácido eicosapentaenoico y de sus derivados, y se prefieren los productos que tienen una pureza elevada desde el punto de vista de que se puede reducir la dosis.

Las pitavastatinas (A) y el ácido eicosapentaenoico o su éster derivado (B) están contenidos preferiblemente en el agente terapéutico para hiperlipemia de la presente invención en una relación másica de A:B = 1:1 a 1:5000, adicionalmente preferible de 1:10 a 1:2000 en términos de un efecto de disminución del colesterol y los triglicéridos en sangre, particularmente, un efecto de disminución de los triglicéridos.

El agente terapéutico para hiperlipemia de la presente invención en el que se usan pitavastatinas en combinación con ácido eicosapentaenoico o su éster derivado tiene, como se muestra en los ejemplos descritos posteriormente, una acción capaz de disminuir fuertemente los triglicéridos en sangre en una rata, en comparación con el caso en el que se administra independientemente sólo pitavastatina de calcio. Según esto, el agente terapéutico para hiperlipemia de la presente invención es eficaz para el tratamiento de la hiperlipemia, especialmente para el tratamiento de las hiperlipemias de tipo IIB y tipo IV en las que el colesterol y los triglicéridos en sangre muestran valores elevados.

El agente terapéutico para hiperlipemia de la presente invención se puede producir según un procedimiento convencional mediante mezcla adecuada, adicionalmente a los ingredientes eficaces, con un excipiente que se permite según su forma de preparación, un agente de descomposición, un ligante, un agente de deslizamiento y un auxiliar de la disolución, que la diluye o disuelve. El ácido eicosapentaenoico o uno de sus ésteres son propensos a la oxidación, y, por tanto, se puede añadir un antioxidante tales como, por ejemplo, BHA, BHT y tocoferol, si es necesario.

 


Reivindicaciones:

1. Un agente terapéutico para hiperlipemia que comprende pitavastatinas y ácido eicosapentaenoico o uno de sus ésteres derivados como ingredientes eficaces, en el que dicho éster derivado es un éster de glicerina o un éster de alquilo inferior seleccionado entre éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de isopropilo, éster de n-butilo, éster de isobutilo, y éster de t-butilo.

2. El agente terapéutico para hiperlipemia según se describe en la reivindicación 1, en el que la pitavastatina es pitavastatina de calcio.

3. El agente terapéutico para hiperlipemia según se describe en la reivindicación 1 ó 2, en el que el éster derivado del ácido eicosapentaenoico es eicosapentanoato de etilo.

4. El agente terapéutico para hiperlipemia según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un agente que disminuye los triglicéridos en sangre.

5. Una composición para el tratamiento de la hiperlipemia que comprende pitavastatinas, ácido eicosapentaenoico o uno de sus ésteres derivados según se define en la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Uso de pitavastatinas y ácido eicosapentaenoico o uno de sus ésteres derivados según se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la hiperlipemia.


 

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