AGENTE INHIBIDOR DE LA AGREGACIÓN DEL PEPTIDO BETA AMILOIDE.
Compuestos inhibidores de la agregación del péptido beta amiloide.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y, en particular se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y a su uso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201132020.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA..
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: SANCHO SANZ,JAVIER, CARRODEGUAS VILLAR,JOSE ALBERTO, LOPEZ RODRIGUEZ,Laura Catalina, VENTURA ZAMORA,Salvador.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
- A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
- A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D207/416 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces o heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p.ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D307/64 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de azufre.
- C07D333/34 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de azufre.
Fragmento de la descripción:
Compuestos inhibidores de la agregacion del peptido beta amiloide.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de una composición farmacéutica, más preferiblemente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.
(I) 10
ESTADO DE LA TÉCNICA
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más común de declive progresivo de la función cognitiva en ancianos.
Se caracteriza por la presencia de numerosas placas seniles y ovillos neurofibrilares, y se ve acompañada por pérdida de neuronas colinérgicas. Las placas seniles neurofibrilares están compuestas por péptidos beta amiloides (A1) , fragmentos peptídicos de 40–42 residuos de una proteína precursora (APP) codificada en el cromosoma 21. Se ha demostrado que el péptido A1 y fragmentos del mismo son tóxicos in vitro e in vivo , lo que indica un papel importante de A1 en la patogénesis de AD.
La naturaleza precisa de la forma tóxica de A1 no ha sido establecida por completo pero, recientemente, la toxicidad se ha relacionado con formas tempranas de agregados peptídicos llamadas ADDLs (ligandos difundibles derivados de A1) , protofibrillas u oligómeros solubles (Walsh D.M., Selkoe D.J., Protein Pept Lett, 2004. 11 (3) : p. 213-28) .
Las dianas principales para intervención terapéutica en la cascada A1 se clasifican en: (i) Inhibición de la producción de A1, (ii) Inhibición de la agregación de A1 y de la formación de fibras (iii) Inhibición de la respuesta inflamatoria causada por el depósito de A1 (Grundman y Thal., Neurol Clin, 2000. 18 (4) : p. 807-28) . La inhibición de formación de fibras y, mejor aún, de agregación de A1 es de interés terapéutico en el tratamiento de AD (Findeis y Molineaux., Methods Enzymol, 1999. 309: p. 476-88) porque los agregados de bajo peso molecular de A1 son extremadamente tóxicos para neuronas (Pike et al., J Neurosci, 1993. 13 (4) : p. 1676-87) . Aunque se ha hecho mucho esfuerzo para desarrollar agentes terapéuticos tales como inmunoterapia (Thatte., Curr Opin Investig Drugs, 2001. 2 (5) : p. 663-7) así como compuestos que rompan láminas 1 (Findeis y Molineaux., Methods Enzymol, 1999. 309: p. 476-88) , la terapia específica disponible para combatir AD está limitada a la basada en la mejora de la función colinérgica y el efecto clínico no es suficiente (Grundman y Thal., Neurol Clin, 2000. 18 (4) : p. 807-28) .
Por tanto, la necesidad de intervención terapéutica es imperiosa. La utilidad de los compuestos que reducen la agregación de A1 o su neurotoxicidad in vitro se ve a menudo comprometida por su toxicidad in vivo . Los tratamientos de los síntomas de AD incluyen el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa (AchE) . Los disponibles clínicamente para tratar AD suave o moderado son galantamina, donepecil-hidrocloruro y rivastigmina (Matharu et
al., J Neurol Sci, 2009. 280 (1-2) : p. 49-58) .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona unos compuestos que son útiles para la elaboración de un medicamento y más 45 preferiblemente para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de un medicamento (a partir de ahora compuesto de la invención) :
(I)
donde:
X1 y X2 se seleccionan, de manera independiente, de entre S, O ó NH; R1 se selecciona de entre -NRaRb, -ORc y -SRd; donde Ra y Rb se selecciona, de manera independiente, de entre un grupo alquilo (C1-C5) o H o se unen formando un heterocicloalquilo, y Rc y Rd son, de manera independiente, un grupo alquilo (C1-C5) ; R2 se selecciona entre un halógeno o un hidrógeno; y
n tiene un valor de 1, 2 o 3, preferiblemente es 2.
El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, etc., preferiblemente el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente es un grupo metilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno, (denominándose haloalquilo) , hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o tioalquilo. Preferiblemente el grupo alquilo no esta sustituido.
Por “heterocicloalquilo" se refiere a una cadena carbocíclica saturada, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono y al menos uno de esos carbonos está sustituido por un nitrógeno y en concreto el que se une al anillo aromático (Ncicloalquilo) , pudiendo ser monocíclico o bicíclico, en este último caso los anillos pueden estar separados o condensados. Preferiblemente el heterocicloalquilo es un monocíclico y más preferiblemente tiene de 3 a 6 átomos de carbono. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, amino o nitro.
Por “halógeno” se entiende en la presente invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor. Preferiblemente es cloro.
En una realización preferida, X1 es NH.
En otra realización preferida, X2 es S.
En otra realización preferida, R1 es -NRaRb, más preferiblemente Ra y Rb se unen formando un heterocicloalquilo, y 35 aún más preferiblemente el heterocicloalquilo es piperidinila.
En una realización más preferida, el compuesto de la invención es el 2, 5-dicloro-N- (4-piperidinofenil) -3tiofenesulfonamida, de fórmula:
Los compuestos de la invención pueden presentarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o esteroisómeros.
El término "sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o estereoisómeros" se refiere a cualquier sal farmacéutica, éster, solvato o cualquier otro compuesto que, siendo administrado a un receptor, es capaz de proporcionar (directa
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula
(I) junto con un transportador farmacéutico aceptable, adyuvante o vehículo para la administración a un paciente. Dicha composición se pueden utilizar junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, ser provistos en una forma de una composición separada para su administración simultanea o no, con la composición farmacéutica que comprende un compuesto de de la invención. Por tanto, la composición farmacéutica de la invención puede comprender además otro principio activo.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, además de al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los “vehículos farmacéuticamente aceptables” que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.
Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen cualquier composición sólida (tabletas, pastillas, cápsulas, formas granuladas, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, etc.) y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la materia.
Los compuestos descritos en esta invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros y/o solvatos, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen, pueden ser administrados de forma oral o parenteral. La administración parenteral se puede llevar a cabo por vía de administración intramuscular, intraarterial, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intratecal o intraósea pero sin limitarse únicamente a estos tipos de vías de administración parenteral. La administración puede ser también sublingual, nasal, intracatecal,...
Reivindicaciones:
1. Uso de un compuesto de fórmula general (I) :
(I)
donde: X1 y X2 se seleccionan, de manera independiente, de entre S, O ó NH; R1 se selecciona de entre -NRaRb, -ORc y -SRd; donde Ra y Rb se selecciona, de manera independiente, de entre un
grupo alquilo (C1-C5) o H o se unen formando un heterocicloalquilo, y Rc y Rd son, de manera independiente, un grupo alquilo (C1-C5) ; R2 se selecciona entre un halógeno o un hidrógeno; y n tiene un valor de 1, 2 o 3,
para la elaboración de un medicamento.
2. Uso según la reivindicación 1, donde X1 es NH.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde X2 es S. 20
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es -NRaRb.
5. Uso según la reivindicación anterior, donde Ra y Rb se unen formando un heterocicloalquilo.
6. Uso según la reivindicación anterior, donde el heterocicloalquilo es la piperidinila.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R2 es un halógeno.
8. Uso según la reivindicación anterior, donde el halógeno es Cl. 30
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, donde n es 2.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el compuesto es de fórmula:
11. Uso del compuesto de fórmula general (I) según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según se describe en cualquiera 40 de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación anterior que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2 4 6 810 12 14 Tiempo (h)
Fig. 1
Tiempo (min)
Fig. 2
Control negativo de agregación Control positivo de agregación
Compuesto
Fig. 3
1E-8 1E-7 1E-6 1E-5 1E-4
[compuesto] M
Fig. 4
Fig. 5
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