Ácidos fenoxiacéticos como activadores de PPAR-delta.

Un compuesto de formula IIb:**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que:

X es SCH2;

X1 es O o S;

R1 es H, alquilo C1-8, heteroarilo o cicloalquilo C3-10, en el que cada grupo R1 está sustituido con 0-4 R1a;

R1a, en cada aparición, está seleccionado entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1b; alquinilo C2-6 sustituidocon 0-2 R1b; arilo sustituido con 0-2 R1b, heteroarilo sustituido con 0-2 R1b10 , cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 R1b y un heterociclo sustituido con 0-2 R1b;

R1b, en cada aparición, está seleccionado entre OH sustituido con 0-1 R1c; SH sustituido con 0-1 R1c; Cl; F;

NH2 sustituido con 0-2 R1c; -CN; NO2; metanosulfonilo; alquilo C1-4 sustituido con 0-3 R1c; alquenilo C2-4sustituido con 0-2 R1c; arilo sustituido con 0-2 R1c; heteroarilo sustituido con 0-2 R1c; cicloalquilo C3-6sustituido con 0-2 R16; y un heterociclo sustituido con 0-2 R1c;

R1c, en cada aparición, está seleccionado entre OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, alquilo C1-4 y alquenilo C2-4;

arilo sustituido con 0-2 R1d, heteroarilo sustituido con 0-2 R1d, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R1d yheterociclo sustituido con 0-2 R1d;

R1d, en cada aparición, está seleccionado entre OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, alquilo C1-4; y alquenilo C2-4;

R2a está seleccionado entre alquilo Ch sustituido con 0-2 R2b, arilo sustituido con 0-2 R2b y heteroarilosustituido con 0-2 R2b;

R2b, en cada aparición, está seleccionado entre OH sustituido con 0-1 R2c, SH sustituido con 0-1 R2c, Cl, F,NH2 sustituido con 0-2 R2c, -CN, NO2, metanosulfonilo, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 R2c, alquenilo C2-4sustituido con 0-2 R2c, arilo sustituido con 0-2 R2c, heteroarilo sustituido con 0-2 R2c, cicloalquilo C3-6sustituido con 0-2 R2c y un heterocilo sustituido con 0-2 R2c;

R2c, en cada aparición, está seleccionado entre OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, alquilo C1-4, alquenilo C2-4,arilo sustituido con 0-2 R2d, y heteroarilo sustituido con 0-2 R2d;

R2d, en cada aparición, está seleccionado entre OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, alquilo C1-4 y alquenilo C2-4;y

R3 está seleccionado entre Cl, F, CH3 y CH2CH3.

Ácidos fenoxiacéticos como activadores de PPAR-delta Campo de la invención La presente invención se refiere a ácidos fenoxi-acéticos novedosos, a productos farmacéuticos que comprenden los mismos, y a procedimientos de uso de los mismos. Los ácidos fenoxi-acéticos son activadores de receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) -o.

Antecedentes de la invención La arteriopatía coronaria (CAD) es la principal causa de muerte en pacientes con diabetes de tipo 2 y pacientes con síndrome metabólico (es decir, pacientes que entran en la categoría del “cuarteto mortal” de deficiencia de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad) .

Los fibratos hipolipidémicos y las tiazolidindionas antidiabéticas muestran por separado actividades de disminución de triglicéridos de efectividad moderada, aunque no son suficientemente potentes ni eficaces como para ser una monoterapia de elección para la dislipidemia observada con frecuencia en pacientes con diabetes de tipo 2 o en pacientes con síndrome metabólico. Las tiazolidindionas disminuyen también potencialmente los niveles de glucosa circulante de modelos animales y seres humanos con diabetes de tipo 2. Sin embargo, la clase de compuestos fibratos no tiene efectos beneficiosos sobre la glucemia. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidindionas y los fibratos ejercen su acción mediante la activación de distintos factores de transcripción de la familia de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) , lo que tiene como resultado el aumento y la disminución de la expresión de enzimas y apolipoproteínas específicas, respectivamente, ambos agentes clave en la regulación del contenido de triglicéridos en el plasma.

Inicialmente se informó que la activación de PPAR-o no estaba involucrada en la modulación de niveles de glucosa o triglicéridos. (Berger et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 6718-6725) . Más tarde se mostró que la activación de PPAR-o conduce a mayores niveles de colesterol HDL en ratones db/db (Leibowitz et al. FEBS Letters 2000, 473, 333-336) . Además, cuando se administró un agonista de PPAR-o a macacos de la India resistentes a la insulina, de edad mediana y obesos se produjo un aumento notable dependiente de la dosis en el colesterol HDL en suero mientras se redujeron los niveles de triglicéridos LDL pequeños y densos en ayunas e insulina en ayunas (Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311) . El mismo documento también mostró que la activación de PPAR-o aumentó el casete A1 de unión a ATP transportador inverso de colesterol e indujo el eflujo de colesterol específico de apolipoproteína A1 inducida. La participación de PPAR-o en la oxidación de ácidos grasos en los músculos fue justificada además en ratones knock-out para PPAR-a. Muoio et al. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) mostraron que niveles elevados de PPAR-o en el músculo esquelético pueden compensar la deficiencia en PPAR-a. Además de los efectos sobre la homeostasis del colesterol, se observó que el tratamiento con PPARo disminuye la glucosa y la insulina plasmáticas y mejora la sensibilidad a la insulina en ratones ob/ob y db/db diabéticos y en ratones con resistencia a la insulina inducida por una dieta alta en grasas (PNAS 2003, 100, 15924-15929; PNAS 2006, 103, 3444-3449) . En conjunto, estas observaciones sugieren que la activación de PPAR-o es útil en el tratamiento y la prevención de diabetes de tipo 2, enfermedades y trastornos cardiovasculares que incluyen aterosclerosis, hipertrigliceridemia, y dislipidemia mixta (WO 01/00603) .

Se ha presentado de una serie de compuestos PPAR-o como útiles en el tratamiento de la hiperglucemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, y WO 97/27847) . WO 2004093879, WO 2004092117, WO 2004080947, WO 2004080943, WO 2004073606, WO 2004063166, WO 2004063165, WO 2003072100, WO 2004060871, WO 2004005253, WO 2003097607, WO 2003035603, WO 2004000315, WO 2004000762, WO 2003074495, WO 2002070011, WO 2003084916, US 20040209936, WO 2003074050, WO 2003074051, WO 2003074052, JP 2003171275, WO 2003033493, WO 2003016291, WO 2002076957, WO 2002046154, WO 2002014291, WO 2001079197, WO 2003024395, WO 2002059098, WO 2002062774, WO 2002050048, WO 2002028434, WO 2001000603, WO 2001060807, WO 9728149, WO 2001034200, WO 9904815, WO 200125226, WO 2005097098; WO 2005097762; WO 2005097763.

La reducción de la glucosa como un enfoque único no soluciona las complicaciones macrovasculares asociadas a la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico. Los nuevos tratamientos de la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico deben por tanto perseguir el objetivo de la reducción de la hipertrigliceridemia manifiesta asociada a estos síndromes así como la reducción de la hiperglucemia. Esto indica que la investigación de compuestos que muestren grados diversos de activación de PPAR-o debe conducir al descubrimiento de fármacos eficaces que reduzcan los triglicéridos y/o el colesterol y/o la glucosa que tengan un gran potencial en el tratamiento de enfermedades como diabetes de tipo 2, dislipidemia, síndrome X (incluyendo el síndrome metabólico, es decir, deficiencia de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad) , enfermedades cardiovasculares (incluyendo aterosclerosis) e hipercolesterolemia.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona ácidos fenoxi-acéticos novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles como activadores de PPAR-o.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la invención para su uso el un procedimiento novedoso para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidadd terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento novedoso de tratamiento de una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que la enfermedad está seleccionada entre dislipidemia, síndrome X (incluyendo el síndrome metabólico, por ejemplo, hipertensión, deficiencia de tolerancia a la glucosa (IGT) , resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, y obesidad) , enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, aterosclerosis, arteriopatía coronaria, e isquemia miocárdica) , hiperglucemia, hiperlipidemia, e hipercolesterolemia.

En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento novedoso para el tratamiento de una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que la enfermedad está seleccionada entre diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a diabetes de tipo 2 que requiere insulina, disminución de la apoptosis en células de mamífero (por ejemplo, células beta de islotes de Langerhans) , enfermedades renales (por ejemplo, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, y nefroesclerosis hipertensiva) , mejora de las funciones cognitivas en demencia, tratamiento de complicaciones diabéticas, soriasis, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) , prevención y tratamiento de pérdida ósea (por ejemplo, osteoporosis) , y disminución de los biomarcadores de aterosclerosis (por ejemplo, proteína C reactiva (CRP) , TNF-a, e IL-6) .

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos novedosos para su uso en terapia.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de compuestos novedosos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

Estos y otros objetos, que se harán evidentes durante la siguiente descripción detallada, han sido logrados a través del descubrimiento de los inventores de que los compuestos de fórmula IIb:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son activadores de PPAR-o. 5

Descripción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula IIb:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es SCH2; X1 es O o S; R1 es H, alquilo C1-8, heteroarilo o cicloalquilo C3-10, en el que cada grupo R1 está sustituido con 0-4 R1a; R1a, en cada aparición, está seleccionado entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1b; alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R1b; arilo sustituido con 0-2 R1b, heteroarilo sustituido con 0-2 R1b, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0

R1b y un heterociclo sustituido con 0-2 R1b; R1b, en cada aparición, está seleccionado entre OH sustituido con 0-1 R1c; SH sustituido con 0-1 R1c; Cl; F; NH2 sustituido con 0-2 R1c; -CN; NO2; metanosulfonilo; alquilo C1-4 sustituido con 0-3 R1c; alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 R1c; arilo sustituido con 0-2 R1c; heteroarilo sustituido con 0-2 R1c; cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R16; y un heterociclo sustituido con 0-2 R1c;

R1c, en cada aparición, está seleccionado entre OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, alquilo C1-4 y alquenilo C2-4; arilo sustituido con 0-2 R1d, heteroarilo sustituido con 0-2 R1d, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R1d y heterociclo sustituido con 0-2 R1d;

R1d, en cada aparición, está seleccionado entre OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, alquilo C1-4; y alquenilo C2-4; R2a

está seleccionado entre alquilo Ch sustituido con 0-2 R2b, arilo sustituido con 0-2 R2b y heteroarilo sustituido con 0-2 R2b;

R2b, en cada aparición, está seleccionado entre OH sustituido con 0-1 R2c, SH sustituido con 0-1 R2c, Cl, F, NH2 sustituido con 0-2 R2c, -CN, NO2, metanosulfonilo, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 R2c, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 R2c, arilo sustituido con 0-2 R2c, heteroarilo sustituido con 0-2 R2c, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R2c y un heterocilo sustituido con 0-2 R2c;

R2c, en cada aparición, está seleccionado entre OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, arilo sustituido con 0-2 R2d, y heteroarilo sustituido con 0-2 R2d;

R2d, en cada aparición, está seleccionado entre OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, alquilo C1-4 y alquenilo C2-4; y

R3 está seleccionado entre Cl, F, CH3 y CH2CH3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 está seleccionado entre Cl y CH3.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es O.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado entre ácido {2-metil-4-[3- (3-morfolin-4-il-propoxi) -5- (3-fenil-prop-1-inil) -bencilsulfanil-fenoxi) acético; ácido {4-[3- (4-fluoro-benciloxi) -5- (3-morfolin-4-il-prop-1-inil) -bencilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido {2-metil-4-[3- (3-morfolin-4-il-etoxi) -5- (3-fenil-prop-1-inil) -bencilsulfanil]-fenoxi}-acético; ácido {4-[3-isobutoxi-5- (3-morfolin-4-il-prop-1-inil) -bencilsulfanil]-2-metil-fenoxi) acético; ácido {4-[3-isobutoxi-5-feniletinil-bencilsulfanil) -2-metil-fenoxi) acético; ácido (4-[3-isobutoxi-5- (4-metanosulfonil-feniletinil) -bencilsulfanil]-2-metil-fenoxi) acético;

ácido {4-[3-ciclopropilmetoxi-5- (3-morfolin-4-il-prop-1-inil) -bencilsulfanil]-2-metil-fenoxi) acético;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido {4-[3-isobutoxi-5- (3-morfolin-4-il-prop-1-inil) bencilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Una combinación de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y una o más

sustancias farmacológicamente activas seleccionadas entre agentes antiobesidad, agentes reguladores del apetito, antidiabéticos, agentes antihipertensores, agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan de, o están asociadas a, la diabetes, y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos que resultan de, o están asociados a, la obesidad.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 6; y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una combinación según se define en la reivindicación 6 o una composición según se define en la reivindicación 7, para su uso en terapia.

9. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

10. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de dislipidemia, síndrome X (incluyendo el síndrome metabólico, por ejemplo, hipertensión, deficiencia de la tolerancia a la glucosa (IGT) , resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, y obesidad) , enfermedades cardiovasculares (por

ejemplo aterosclerosis y enfermedades relacionadas, incluyendo reducción de la mortalidad, arteriopatías coronarias, cardiopatías coronarias, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, infarto coronario, ataque isquémico transitorio (TIA) , y accidente cerebrovascular) , hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, o hiperinsulinemia.