8-(3-AMINO-PIPERIDIN-1-IL)-XANTINAS,SU PREPARACION Y SU USO COMO MEDICAMENTOS.

Compuestos de la fórmula general

8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, su preparación y su uso como medicamentos.

Son objeto del invento nuevas xantinas sustituidas de la fórmula general

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su preparación, su utilización para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados que están en conexión con una actividad aumentada de la DPP-IV o que se pueden evitar o aliviar por reducción de la actividad de la DPP-IV, en particular de la diabetes mellitus del tipo I o del tipo II, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente compatibles así como procedimientos para su preparación.

En la anterior fórmula I significan

R¹ un grupo 4-metoxi-1-naftilmetilo,

un grupo 2-quinolinilmetilo, 4-quinolinilmetilo o un grupo 6-quinolinilmetilo,

un grupo 1-isoquinolinilmetilo, 3-metil-1-isoquinolinilmetilo, 4-metil-1-isoquinolinilmetilo o un grupo 3-isoquinolinilmetilo, o

un grupo 2-quinazolinilmetilo, 4-metil-2-quinazolinilmetilo o un grupo 4-quinazolinilmetilo,

R² un grupo metilo, y

R³ un grupo 2-buten-1-ilo o un grupo 2-butin-1-ilo,

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezcla y sus sales.

Compuestos muy especialmente preferidos son los siguientes compuestos de la fórmula general I:

(1) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(2) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(3) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(4) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(5) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(6) 1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(7) 1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(8) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,

así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

De acuerdo con el invento, los compuestos de la fórmula general I se obtienen con procedimientos en sí conocidos, por ejemplo de acuerdo con los siguientes procedimientos:

a) Reacción de un compuesto de la fórmula general

en el que

R¹ hasta R³ están definidos como se ha mencionado al comienzo y

Z¹ significa un grupo lábil, tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi sustituido, tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo metanosulfonilo o metanosulfoniloxi, con 3-aminopiperidina, sus enantiómeros o sus sales.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en el seno de un disolvente tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, p.ej. carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de potasio, de una base orgánica terciaria, p.ej. trietilamina o en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes, y eventualmente en presencia de un agente acelerador de la reacción, tal como un halogenuro de metal alcalino o de un catalizador sobre la base de paladio a unas temperaturas comprendidas entre -20 y 180ºC, pero preferiblemente a unas temperaturas comprendidas entre -10 y 120ºC. Sin embargo, la reacción se puede llevar a cabo también sin disolventes en el seno de un exceso de la 3-aminopiperidina.

b) Desprotección de un compuesto de la fórmula general

en la que R¹, R² y R³ están definidos como al comienzo.

La separación del radical terc.-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano, eventualmente mediando utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, acetato de etilo, dioxano, metanol, isopropanol o dietiléter, a unas temperaturas comprendidas entre 0 y 80ºC.

En el caso de las reacciones descritas precedentemente, los grupos reactivos eventualmente presentes, tales como grupos carboxi, amino, alquilamino o imino, se pueden proteger durante la reacción mediante grupos protectores usuales, que son separados de nuevo después de la reacción.

Por ejemplo, como radicales protectores para un grupo carboxi entran en consideración los grupos trimetilsililo, metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo,

como radicales protectores para un grupo amino, alquilamino o imino entran en consideración los grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo amino entra en consideración adicionalmente el grupo ftalilo.

La separación eventualmente subsiguiente de un radical protector utilizado se efectúa por ejemplo por hidrólisis en el seno de un disolvente acuoso, p.ej. en agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de ácido acético y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua, o una mezcla de dioxano y agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de un metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o en condiciones apróticas, p.ej. en presencia de yodotrimetilsilano, a unas temperaturas comprendidas entre 0 y 120ºC, preferiblemente a unas temperaturas comprendidas entre 10 y 100ºC.

La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa sin embargo por ejemplo por hidrogenolisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón en el seno de un apropiado disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o ácido acético glacial, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a unas temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, pero preferiblemente a unas temperaturas del medio ambiente entre 20 y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo, la separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se efectúa preferiblemente en el seno de ácido trifluoroacético en presencia de anisol.

La separación de un radical terc.-butilo o terc.-butiloxicarbonilo, se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con yodotrimetilsilano, eventualmente mediando utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter.

La separación de un radical trifluoroacetilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente, tal como ácido acético, a unas temperaturas comprendidas entre 50 y 120ºC, o por tratamiento con una solución de hidróxido de sodio, eventualmente en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano a unas temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC.

La separación de un radical ftalilo se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria, tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en el seno de un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol,...

1. Compuestos de la fórmula general

en la que significan

R¹ un grupo 4-metoxi-1-naftilmetilo,

un grupo 2-quinolinilmetilo, 4-quinolinilmetilo o un grupo 6-quinolinilmetilo,

un grupo 1-isoquinolinilmetilo, 3-metil-1-isoquinolinilmetilo, 4-metil-1-isoquinolinilmetilo o un grupo 3-isoquinolinilmetilo, o

un grupo 2-quinazolinilmetilo, 4-metil-2-quinazolinilmetilo o un grupo 4-quinazolinilmetilo,

R² un grupo metilo, y

R³ un grupo 2-buten-1-ilo o un grupo 2-butin-1-ilo,

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

2. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:

1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

3. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:

1-[(quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

4. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:

1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

5. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:

1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(S)-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,

así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

6. Compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 5:

1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,así como sus sales.

7. Compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 6:

1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina.

8. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7 con ácidos o bases de carácter inorgánico u orgánico.

9. Sales fisiológicamente compatibles del compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 con ácidos o bases de carácter inorgánico u orgánico.

10. Medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal fisiológicamente compatible de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, junto con eventualmente uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.

11. Medicamentos que contienen el compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o una sal fisiológicamente compatible de acuerdo con la reivindicación 9, junto con eventualmente uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.

12. Medicamentos que contienen el compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, junto con eventualmente uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de la diabetes mellitus del tipo I y del tipo II, de la artritis, de la adiposidad, del trasplante de aloinjertos y de la osteoporosis causada por calcitonina.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 6, 7 y 9 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de la diabetes mellitus del tipo II o de la adiposidad.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de la diabetes mellitus del tipo II.

16. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque por una vía no química se incorpora un compuesto de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 9 en uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.

17. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque se incorpora un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 ó 9 en uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.

18. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque se incorpora un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.

19. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque

a) un compuesto de la fórmula general

en el que

R¹ hasta R³ están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 3, y

Z¹ representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi sustituido,

se hace reaccionar con 3-aminopiridina, sus enantiómeros o sus sales,

o

b) se desprotege un compuesto de la fórmula general

en el que R¹, R² y R³ están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 3, y/o

a continuación los grupos protectores eventualmente utilizados durante la reacción se separan y/o

los compuestos de la fórmula general I así obtenidos se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o

los compuestos de la fórmula I obtenidos se transforman en sus sales, en particular para la utilización farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases de carácter orgánico o inorgánico.

20. Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque

a) un compuesto de la fórmula general

en la que significan

R¹ un grupo 4-metil-2-quinazolinilmetilo,

R² un grupo metilo,

R³ un grupo 2-butin-1-ilo,

y

Z¹ representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi sustituido,

se hace reaccionar con (R)-3-aminopiridina o sus sales,

o

b) se desprotege un compuesto de la fórmula general

en la que significan

R¹ un grupo 4-metil-2-quinazolinilmetilo,

R² un grupo metilo,

R³ un grupo 2-butin-1-ilo,

y/o

a continuación los grupos protectores eventualmente utilizados durante la reacción se separan y/o

el compuesto de la fórmula I obtenido se transforma en sus sales, en particular para la utilización farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases de carácter orgánico o inorgánico.