Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que independientemente para cada caso: R1 es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 1 del anillo de isoquinolina;

R2 es hidrógeno, p un alifático C1-6 opcionalmente sustituido;

R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido;

R4 es un fenilo opcionalmente sustituido; y

n es 1.

en el que los sustituyentes opcionales para arilo son alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o tricíclico benzofusionado); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático) alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoil; sulfamida; o carbamoilo, en el que los sustituyentes opcionales para heteroarilo son alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico); carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifático sulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo]; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoil; sulfamida; o carbamoilo; en el que los sustituyentes opcionales para heterocicloalifático son alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carboniloamino, (cicloalifático)carboniloamino, ((cicloalifático) alifático)carboniloamino, (arilo)carboniloamino, (aralifático)carboniloamino, (heterocicloalifático)carboniloamino, ((heterocicloalifático) alifático)carboniloamino, (heteroarilo)carboniloamino, o (heteroaralifático)carboniloamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilocarbonilooxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilosulfonilo o arilosulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilosulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilosulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, oxo, o carbamoilo; en el que el término "alifático' abarca los términos alquilo, alquenilo, alquinilo; en el que los sustituyentes opcionales para un grupo alquilo son halo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquiloalquilo)carboniloamino, arilocarboniloamino, aralquilocarboniloamino, (heterocicloalquilo)carboniloamino, (heterocicloalquiloalquilo)carboniloamino, heteroarilocarboniloamino, heteroaralquilocarboniloamino], amino [por ejemplo, alifáticoamino, cicloalifáticoamino, o heterocicloalifáticoamino], sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoil, cicloalifáticooxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroariloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilocarboniloxi, o hidroxilo;

en el que los sustituyentes opcionales para un grupo alquenilo son halo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo, cicloalifáticocarbonilo, arilocarbonilo, heterocicloalifáticocarbonilo o heteroarilocarbonilo], amido [por ejemplo, (cicloalquiloalquilo)carboniloamino, arilocarboniloamino, aralquilocarboniloamino, (heterocicloalquilo)carboniloamino, (heterocicloalquiloalquilo) carboniloamino, heteroarilocarboniloamino, heteroaralquilocarboniloamino alquiloaminocarbonilo, cicloalquiloaminocarbonilo, heterocicloalquiloaminocarbonilo, ariloaminocarbonilo, o heteroariloaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino, o alifáticosulfoniloamino], sulfonilo [por ejemplo, alquilosulfonilo, cicloalifáticosulfonilo, o arilosulfonilo], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoil, cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroariloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilocarboniloxi, o hidroxilo;

en el que los sustituyentes opcionales para un grupo alquinilo son aroilo, heteroaroilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo o cicloalifáticosulfanilo], sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo], sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo, alifáticoaminosulfonilo, o cicloalifáticosulfonilo], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo, alquilocarboniloamino, cicloalquiloaminocarbonilo, heterocicloalquiloaminocarbonilo, cicloalquilocarboniloamino, ariloaminocarbonilo, arilocarboniloamino, aralquilocarboniloamino, (heterocicloalquilo)carboniloamino, (cicloalquiloalquilo)carboniloamino, heteroaralquilocarboniloamino, heteroarilocarboniloamino o heteroariloaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilocarbonilooxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoil, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático) oxi, o (heteroarilo)alcoxi;

en el que los sustituyentes opcionales para cicloalifático son alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carboniloamino, (cicloalifático)carboniloamino, ((cicloalifático)alifático)carboniloamino, (arilo)carboniloamino, (aralifático)carboniloamino, (heterocicloalifático)carboniloamino, ((heterocicloalifático)alifático)carboniloamino, (heteroarilo) carboniloamino, o (heteroaralifático)carboniloamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilocarbonilooxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilosulfonilo and arilosulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilosulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilosulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, oxo, o carbamoilo.

para su uso en un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo de fibrosis quística, asma, EPOC inducida por tabaco, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, como enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos de la poliglutamina como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, como enfermedad de Creutzfeldt- Jakob hereditaria (debido a defectos de procesamiento de proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjögren, dicho método comprendiendo la etapa de administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E15180766.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 50 Northern Avenue Boston, MA 02210 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GROOTENHUIS,PETER,D.,J, HADIDA RUAH,SARA, ZHOU,Jinglan, MILLER,Mark, BEAR,BRIAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/472 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina.
  • A61K31/4725 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • C07D217/22 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

PDF original: ES-2658064_T3.pdf

 

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