Uso de 12- desoxiforboles para promover la proliferación de las células madre neurales.

Uso de 12-desoxiforboles para promover la proliferación de células madre neurales.



Esta invención está relacionada con el empleo de compuestos de la familia 12-desoxiforboles o una sal farmacológicamente activa de dichos compuestos, para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo. Adicionalmente, también se relaciona con el empleo de esta familia de compuestos para la elaboración de una composición farmacéutica útil en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central que cursen con perdida neuronal.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201301153.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE CADIZ.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MACIAS SANCHEZ,ANTONIO JOSE, CASTRO GONZÁLEZ,CARMEN, HERNANDEZ GALAN,Rosario, GERIBALDI DOLDÁN,Noelia, DOMÍNGUEZ RISCART,Jesús, MURILLO CARRETERO,Maribel, ORTIZ CUELLAR,Purificación, GARCIA BERNAL,Francisco, FLORES GIUBI,Eugenia, VERÁSTEGUI ESCOLANO,Cristina.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/045 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos hidroxilos, p. ej. alcoholes; Sus sales, p. ej. alcoholatos (hidroperóxidos A61K 31/327).

PDF original: ES-2537905_A2.pdf

 


Fragmento de la descripción:

USO DE 12-DESOXIFORBOLES PARA PROMOVER LA EXPANSIÓN DE CÉLULAS MADRE NEURALES.

SECTOR DE LA TÉCNICA

Esta invención está relacionada con el empleo de 12-desoxiforboles o una sal farmacológicamente activa de compuestos de esta familia, para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo. Adicionalmente, también se relaciona con el empleo de la misma familia de compuestos para la elaboración de una composición farmacéutica útil en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central que cursen con pérdida neuronal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La reposición neuronal dentro del Sistema Nervioso Central (en adelante SNC) se lleva a cabo a partir de células madre neurales. Éstas son células indiferenciadas que mediante divisiones asimétricas pueden dar lugar a cada uno de los tipos celulares propios del tejido nervioso: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. Las células madre neurales se distribuyen a lo largo de diversas regiones del cerebro adulto, aunque en condiciones fisiológicas la mayoría de estas células permanecen quiescentes y no producen neuronas. Sólo existe generación de nuevas neuronas en dos regiones del cerebro adulto: el giro dentado del hipocampo (en adelante DG) y la zona subventricular (en adelante SVZ), en las que estas células madre neurales no están quiescentes sino que se dividen con una baja frecuencia y generan precursores neurales indiferenciados (en adelante NPC) altamente proliferativos que, posteriormente pueden dar lugar a precursores ya comprometidos con la estirpe neuronal, llamados neuroblastos, cuya diferenciación final da lugar a neuronas maduras (Goldman, S. Glia as neural progenitor cells. Trends in Neuroscience 2003 26, 590-596; Alvarez-Buylla, A.,

and García-Verdugo, J. M. Neurogenesis in adult subventricular zone. Journal of Neuroscience 2002, 22, 629-634).

En distintos tipos de lesiones cerebrales experimentales (isquemia transitoria global o focal, epilepsia, entre otras) se ha observado un aumento de la proliferación de precursores neurales en el giro dentado y en la zona subventricular (Liu, J. et al. Increased neurogenesis in the dentóte gyrus after transient global ischemia in gerbils. Journal of Neuroscience 1998 18, 7768- 7778; Jin, K., et al. Neurogenesis in dentate subgranular zone and rostral subventricular zone after focal cerebral ischemia in the rat. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2001 98, 4710-4715; Parent, J. M. et al. Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus. Journal of Neuroscience 1997, 17, 3727-3738), dando lugar a la producción de nuevos neuroblastos que, paulatinamente, migran en dirección a la zona lesionada. Sin embargo, a pesar de este incremento en la neurogénesis, la capacidad de regeneración neurona! en las zonas lesionadas es muy escasa, habiéndose descrito una reposición neuronal de entre 0,2 y 10%, según el área afectada y el tipo de lesión (Arvidsson, A., et al. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke. Nature Medicine 2002, 8, 963-970; Nakatomi, et al. Regeneration of hippocampal pyramidal neurons after ischemic brain injury by recruitment of endogenous neural progenitors. Cell 2002 110, 429-441; Teramoto, T., et al. EGF amplifies the replacement of parvalbumin-expressing striatal interneurons after ischemia. The Journal of clinical investigation 2003, 111, 1125-1132). Por otra parte, las lesiones cerebrales inducen la aparición localizada de células con características de precursores neurales que proliferan y que generan nuevas células gliales pero no neuronas (Seidenfaden, R et al., Glial conversión of SVZ-derived committed neuronal precursors after ectopic grafting into the adult brain. Mol Cell Neurosci 2006 32, 187-198).

Todos estos resultados indican que en el tejido cerebral lesionado se dan las condiciones que favorecen la diferenciación glial, pero no neuronal, de las células madre neurales, ya sean propias o transplantadas. Esto se debe a que el conjunto de interacciones de citoquinas y de contactos celulares que se genera en una zona de lesión tisular (expresión de nuevos factores de crecimiento y sus correspondientes receptores, etc.), difiere notablemente de las condiciones existentes en las regiones neurogénicas. Se trataría por tanto de modificar el nicho no-neurogénico de la zona lesionada y convertirlo en un nicho neurogénico en el que tanto las células madre endógenas como las transplantadas pudieran dar lugar a neuronas maduras y funcionales. Por ello, un objetivo de la investigación actual en el campo de las enfermedades y lesiones neurodegenerativas es establecer qué moléculas favorecen o impiden la neurogénesis para, mediante la inserción de las primeras y/o la eliminación de las segundas, tratar de generar un nicho neurogénico donde sea necesario.

En el nicho neurogénico por tanto existen un conjunto de señales extracelulares locales que permiten la continua generación de nuevas neuronas (Alvarez-Buylla, A., and Lim, D. A. For the long run: maintaining germinal niches in the adult brain. Neuron 2004, 41, 683-686; Lee, C., et al. The molecular profiles of rteural stem cell niche in the adult subventricular zone. PLoS One 2012, 7, e50501). Además, estos factores inciden sobre rutas de señalización intracelulares. De este modo, a la hora de favorecer la neurogénesis, se puede actuar tanto sobre los factores extracelulares como sobre las proteínas que conforman las rutas de señalización intracelular.

El hecho de que haya una respuesta neurogénica a la lesión hace pensar que la formación de nuevas neuronas sea un mecanismo eficaz en la reparación de pequeñas lesiones, que permanecen silentes precisamente porque las neuronas que hacen apoptosis son reemplazadas, al menos en parte, por neuronas de nueva formación. Un estudio reciente demuestra que en los animales que han sufrido un traumatismo craneal, se incrementa la neurogénesis en el giro dentado del

hipocampo y posteriormente estos animales recuperan su capacidad de realizar tareas de memoria espacial. Sin embargo, si en estos animales se eliminan selectivamente las células madre que comienzan a dividirse en el hipocampo como consecuencia del daño inducido por el traumatismo, estos animales no pueden recuperar la capacidad para realizar tareas de memoria espacial (Blaiss CA, et al. Temporally specified genetic ablation of neurogenesis impairs cognitive recovery after traumatic brain injury. J Neurosci. 2011 31:4906-4916), demostrando así que la reposición neuronal en estas regiones tiene un efecto sobre la recuperación de la memoria tras un traumatismo craneal. Adicionalmente, la aparición de células madre neurales activadas en lesiones cerebrales se ha demostrado también en humanos. Concretamente se ha podido observar que en muestras de cerebro de pacientes sometidos a cirugía tras una lesión por traumatismo craneal, aparecen en la zona de la corteza cerebral alrededor de la lesión, células que expresan marcadores de precursores neurales (Zheng, W., et al. Neurogenesis in adult human brain after traumatic brain injury. J Neurotrauma 201330, 1872-1880).

Sin embargo, las lesiones graves o las experimentales con mayor pérdida neuronal no pueden ser resueltas, a menos que se descubran medidas terapéuticas eficaces para incrementar de forma significativa el proceso neurogénico. La principal causa del fallo en la reposición neuronal es que los precursores neurales en las regiones lesionadas tienden a diferenciarse en células de glía, mientras la mayoría de los neuroblastos mueren antes de diferenciarse a neuronas maduras dentro de las regiones lesionadas.

Una de las alternativas que podría contribuir a resolver los problemas clínicos que plantean las enfermedades que cursan con pérdida neuronal es el transplante de células madre. Varios laboratorios han intentado esta estrategia en modelos animales transplantados con células madre de origen embrionario (Cao, Q. et al. Pluripotent stem cells engrafted into the normal or lesioned adult rat spinal cord are restricted to a glial lineage. Exp Neurol 2001 167, 48-58), células madre

neurales de animales adultos (Pluchino, S., et al. Injection of adult neurospheres induces recóvery in a chronic model of múltiple sclerosis. Nature 2003 422, 688- 694), o bien con células procedentes de células madre sometidas a diferentes grados de diferenciación in vitro. El fenómeno más generalmente observado es que, si bien las células madre que se implantan en las zonas neurogénicas del cerebro se diferencian a neuroblastos y se convierten en neuronas maduras, aquellas que se implantan en zonas del cerebro no neurogénicas inician la ruta de diferenciación... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso in vitro de compuestos de la familia de los 12-desoxiforboles tales como los detallados en las estructuras la y Ib o una sal farmacológicamente activa de los mismos, para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo.

2. Uso in vitro del compuesto según la reivindicación 1 denominado 13-0- acetil-12-desoxiforbol para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo.

3. Uso in vitro del compuesto según la reivindicación 1 denominado 13-0- Isobutiroil-12-desoxiforbol para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo.

4. Uso in vitro del compuesto según la reivindicación 1 denominado 13-0- angeloil-12-desoxiforbol para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo.

5. Uso in vitro del compuesto según la reivindicación 1 denominado 20-0- acetil-13-0-angeloil-12-desoxiforbol para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo.

6. Uso in vitro del compuesto según la reivindicación 1 denominado 20-0- acetil-13-0-Isobutiroil-12-desoxiforbol para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo.

7. Uso in vitro del compuesto según la reivindicación 1 denominado 20-0- acetil-13-0-fenilacetil-12-desoxiforbol para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo.

8. Uso in vitro del compuesto según la reivindicación 1 denominado 13-0- fenilacetil-12-desoxiforbol para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo.

9. Método para la proliferación de células madre neurales o precursores neurales in vitro que comprende:

a. Disolver un compuesto de la familia de 12-desoxiforboles o cualquiera de los compuestos recogidos en las reivindicaciones 2-8 o una sal farmacológicamente activa de los mismos en una solución que pueda disolver tanto el compuesto como su sal farmacéuticamente aceptada; y

b. Poner en contacto células madre neurales o precursores neurales con la disolución descrita en (a), en un medio adecuado para la proliferación de las células madre neurales o precursores neurales y que comprenda el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y/o el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF); y donde los compuestos de la familia de 12-desoxiforboles o cualquiera de los compuestos recogidos en las reivindicaciones 2-8 o una sal farmacológicamente activa de dichos compuestos se hallen en el medio en un rango de concentración de 1 pmol/L a 40 pmol/L.

10. Medio de cultivo adecuado para la proliferación de células madre neurales o precursores neurales in vitro, que comprenda un compuesto de la familia de 12-desoxiforboles o cualquiera de los compuestos recogidos en las reivindicaciones 2-8 y/o una sal farmacológicamente activa de dichos compuestos.

11. Medio de cultivo según la reivindicación 10, que además comprenda el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y/o el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF) y donde los compuestos de la familia de 12-desoxiforboles o cualquiera de los compuestos recogidos en las reivindicaciones 2-8 y/o la sal farmacológicamente activa del mismo se hallen en el medio en un rango de concentración de 1 pmol/L a 40 pmol/L.

12. Uso del medio de cultivo según cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11, para favorecer la proliferación de precursores neurales o células madre neurales en cultivo.

13. Precursores neurales o células madre neurales obtenibles por el método de

la reivindicación 9.

14. Uso de compuesto de la familia de 12 desoxiforboles o cualquiera de los compuestos recogidos en las reivindicaciones 2-8 y/o una sal farmacológicamente activa de dichos compuestos, para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades o lesiones

que cursen con perdida neuronal seleccionadas del grupo que consiste en:

isquemia cerebral focalizada, traumatismo craneoencefálico con daño neuronal, Parkinson, epilepsia y esclerosis lateral amiotrófica.

15. Uso según la reivindicación 14, que además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, que además

comprende una población de precursores neurales o células madre neurales.

17. Uso según la reivindicación 16, donde dicha población de precursores neurales o células madre neurales es la población de la reivindicación 13.


 

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