Uso de beta-hidroxi-beta-metilbutirato para tratar el asma.

ß-hidroxi-ß-metilbutirato para su uso en el tratamiento del asma en un individuo que tiene asma o para su uso en la prevención del asma en individuos en riesgo de desarrollar asma,

mediante la administración al individuo de una cantidad eficaz de dicho ß-hidroxi-ß-metilbutirato para modular un desequilibrio en la producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2, donde la relación de niveles de citoquina de tipo 1 a citoquina de tipo 2 está aumentada por la administración de ß-hidroxi-ß-metilbutirato.

Uso de p-hidroxi-p-metilbutirato para tratar el asma Campo técnico

La presente invención se refiere a p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB) para uso en la modulación de la producción de citoquinas.

Antecedentes de la invención

Las alergias y el asma en el mundo industrializado han aumentado en prevalencia y gravedad en los últimos años. El asma es en la actualidad, de hecho, la enfermedad crónica más común entre los niños.

Se sabe mucho acerca de la patogénesis de las alergias y el asma. Ambas son enfermedades basadas en el sistema Inmune. Ambas están asociadas con un desequilibrio en los niveles relativos de citoquinas de tipo 1 y tipo 2 en el organismo. Se ha observado que los individuos con alergias o asma tienen una relación relativa mayor de citoquinas de tipo 2 a tipo 1. Se cree que esta relación sesgada contribuye entonces a la patogénesis de las alergias y el asma.

En general, las citoquinas son proteínas reguladoras producidas por células que afectan, de manera paracrina o autocrina, la función celular. Son producidas por células inmunes y se clasifican por tanto por su función inducible y los tipos de células implicados en la respuesta.

Las citoquinas de tipo 1, por ejemplo, estimulan o aumentan las respuestas inmunes mediadas por células principalmente contra patógenos. Las citoquinas de tipo 1 están implicadas en las respuestas inflamatorias, la inmunidad vírica, la inmunidad a parásitos intracelulares y el rechazo al aloinjerto. Las citoquinas de tipo 1 incluyen interleucina 2 (IL-2), interleucina12 (IL-12), e interferón y (IFNy). Las citoquinas de tipo 1 pueden suprimir la producción de citoquinas de tipo 2.

Las citoquinas de tipo 2, en contraste, estimulan o aumentan las respuestas inmunes mediadas por anticuerpos principalmente contra patógenos. Las citoquinas de tipo 2 están implicadas en respuestas humorales, inmunidad a helmintos, y respuestas alérgicas. Las citoquinas de tipo 2 incluyen interleucina 4 (IL-4), interleucina 5 (IL-5), interleucina 10 (IL-10), e interleucina 13 (IL-13). Las citoquinas de tipo 2 pueden suprimir la producción de citoquinas de tipo 1.

El documento WO 03/091214 A1 informa que los linfocitos Th1 y Th2 pueden contrarregularse entre sí y alcanzar un equilibrio inmunológico en condiciones fisiológicas. Además, se ha notificado en numerosos estudios clínicos que, en pacientes asmáticos la expresión en exceso de citoquinas Th2 se ha vinculado a patologías específicas.

El documento EP-A-0036663 describe dialquinas poliinsaturadas tales como el éster metílico de ácido (R,S) (Todo E)-3-(1,3-tetradecadien-5,8-diin-1-il)-1-trans-oxiranobutanoico útiles para modular respuestas alérgicas como antagonistas de sustancias anafilácticas que reaccionan lentamente (SRS-A).

Dada la asociación entre el desequilibrio de citoquinas en alergias y asma, se cree que los tratamientos dirigidos a la normalización de la relación entre los niveles de citoquina de tipo 1 y citoquina de tipo 2 ayudará a tratar o incluso a prevenir dichas enfermedades. Con ese fin, se ha descubierto ahora en el presente documento que la exposición a p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB) (in vitro) aumenta la relación relativa de citoquinas de tipo-1 a citoquinas de tipo-2 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) estimuladas, proporcionando de esta manera un nuevo tratamiento potencial para tratar individuos que tienen o están en riesgo de desarrollar alergias y asma.

Como ingrediente comercialmente disponible, el HMB se encuentra en diferentes productos nutritivos. Es también un metabolito del aminoácido esencial leucina y se encuentra por tanto naturalmente en el cuerpo humano. HMB se encuentra también en una variedad de plantas, incluyendo frutos de cítricos y alfalfa, así como en siluros. Se conoce también y se usa para una variedad de fines, que incluyen desarrollar o mantener masa muscular en individuos adecuados y potenciar la función inmune global.

Hasta la fecha, sin embargo, no se había notificado el efecto de HMB sobre la modulación de la producción de citoquina de tipo 1 y citoquina de tipo 2 ni hay ninguna divulgación del uso de HMB que afecte al desequilibrio de citoquina en las condiciones de tratamiento sensibles a la misma, que incluye alergias y asma.

El documento US 6.660.258 B1 describe el uso de citoquinas administradas por vía oral en un método para tratar el asma que comprende administrar una cantidad eficaz de una citoquina Th1 (incluyendo IL-2, 11-12 e IFN-y) mediante contacto oromucosal. Smart et al. en J. Allergy Clin Immunol 2002, 110, 450-6 informa de un estudio clínico que correlaciona la producción de IFN-y con la resolución del asma. Teixeira et al. en Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2005, 100 (Supl. 1), 137-144 hace hincapié en los efectos de IFN-y sobre enfermedades alérgicas y asma.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a p-hidroxi-p-metilbutirato para uso en el tratamiento del asma en un individuo que tiene asma o para uso en la prevención del asma en un individuos en riesgo de desarrollar asma, mediante la administración al individuo de una cantidad eficaz de dicho p-hidroxi-p-metilbutirato para modular un desequilibrio en la producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2, donde la relación de niveles de citoquina de tipo 1 a citoquina de tipo 2 está aumentada por la administración de p-hidroxi-p-metilbutirato.

Los aspectos de la presente divulgación se dirigen a la modulación de los niveles de citoquinas de tipo 1 y tipo 2 en el cuerpo en aquellos individuos que padecen dolencias caracterizadas por un desequilibrio de citoquinas correspondiente, para proporcionar de esta manera el tratamiento de la dolencia subyacente. Entre dichas dolencias más notables están las alergias y el asma.

Un aspecto de la presente divulgación es un método para tratar a un individuo que tiene una dolencia caracterizada por un desequilibrio relativo de los niveles de citoquinas de tipo 1 y tipo 2 en el cuerpo, donde el método comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de p-hidroxi-p-metilbutirato para modular de esta manera el desequilibrio, aumentando normalmente los niveles relativos de producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2. La presente invención se refiere a realizaciones donde la dolencia es asma,

Un aspecto de la presente divulgación es un método para tratar un individuo que tiene o está en riesgo de desarrollar alergias, comprendiendo el método la administración al individuo de una cantidad eficaz de p-hidroxi-p- metilbutirato (HMB).

Otro aspecto de la presente divulgación es un método para tratar individuos que tienen o están en riesgo de desarrollar asma, comprendiendo el método la administración al individuo de una cantidad eficaz de p-hidroxi-p- metilbutirato (HMB).

Un aspecto adicional de la presente divulgación es un método para tratar individuos de la tercera edad en riesgo de desarrollar infecciones relacionadas con la edad, comprendiendo el método la administración a dichos individuos de una cantidad eficaz de p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB).

La presente invención se basa en el descubrimiento de que las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) estimuladas con el estímulo de linfocitos T CD3/CD28 y expuestas simultáneamente a HMB presentan un cambio en la producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2 que favorece la producción de citoquinas de tipo 1. El desplazamiento se produce a medida que la exposición a HMB aumenta la producción de citoquinas de tipo 1 tales como interferón-y (IFNy), interleucina 12 (IL-12), e interleucina 2 (IL-2), sin un aumento correspondiente en la producción de citoquinas de tipo 2 tales como interleucina 4 (IL-4), interleucina 5 (IL-5), interleucina 10 (IL-10), e interleucina 13 (IL-13).

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB sobre la producción de citoquina de

tipo 1 (IL-2, IL-12, IFNy, TNFa, GM-CSF) de células mononucleares de sangre periférica estimuladas

simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0,05, muestras emparejadas, prueba de la t bilateral comparado con no HMB).

La Fig. 2 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB sobre la producción de citoquina de

tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) procedente de células mononucleares de sangre periférica estimuladas

simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0,05, muestras emparejadas, prueba de la t bilateral comparado con no HMB).

La Fig. 3 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB sobre la relación de citoquinas de tipo 1 (IL-2) a citoquinas de tipo 2 (IL-4 IL-5, IL-13, IL-10) procedentes de... [Seguir leyendo]

1. p-hidroxi-p-metilbutirato para su uso en el tratamiento del asma en un Individuo que tiene asma o para su uso en la prevención del asma en individuos en riesgo de desarrollar asma, mediante la administración al individuo de una cantidad eficaz de dicho p-hidroxi-p-metilbutirato para modular un desequilibrio en la producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2, donde la relación de niveles de citoquina de tipo 1 a citoquina de tipo 2 está aumentada por la administración de p-hidroxi-p-metilbutirato.

2. p-hidroxi-p-metilbutirato para su uso en el tratamiento del asma en un individuo de acuerdo con la reivindicación 1 donde el p-hidroxi-p-metilbutirato se va a administrar como producto nutritivo que comprende además uno o más de grasa, proteínas, e hidratos de carbono.

3. p-hidroxi-p-metilbutirato para su uso en el tratamiento del asma en un individuo de acuerdo con la reivindicación 1 donde la cantidad eficaz de p-hidroxi-p-metilbutirato está comprendida entre 0,5 g y 10 g por día.

4. p-hidroxi-p-metilbutirato para su uso en el tratamiento del asma en un individuo de acuerdo con la reivindicación 1 donde el nivel de citoquinas de tipo 1 aumenta mediante la administración de p-hidroxi-p-metilbutirato sin un aumento de citoquinas de tipo 2.

5. p-hidroxi-p-metilbutirato para su uso en el tratamiento del asma en un individuo de acuerdo con la reivindicación 1 donde la cantidad eficaz de p-hidroxi-p-metilbutirato es eficaz para mejorar los síntomas asmáticos.

6. p-hidroxi-p-metilbutirato para su uso en el tratamiento del asma en un individuo de acuerdo con la reivindicación 1 donde la cantidad eficaz de p-hidroxi-p-metilbutirato es eficaz para prevenir una disminución en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV-i).

7. p-hidroxi-p-metilbutirato para su uso en el tratamiento del asma en un individuo de acuerdo con la reivindicación 1 donde la cantidad eficaz de p-hidroxi-p-metilbutirato es suficiente para mantener el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV-i) basal por encima del 80%.

8. p-hidroxi-p-metilbutirato para su uso en el tratamiento del asma en un individuo de acuerdo con la reivindicación 1 donde la citoquina de tipo 1 es interferón-y o interleucina 2, y la citoquina de tipo 2 es interleucina 4.

9. p-hidroxi-p-metilbutirato para su uso en el tratamiento del asma en un individuo de acuerdo con la reivindicación 1 donde la citoquina de tipo 1 es ¡nterferón y, interleucina 2, o interleucina 12, y la citoquina de tipo 2 es interleucina 4, interleucina 5, interleucina 13, o interleucina 10.