Métodos de tratar la enfermedad del hígado graso mediante inhibición de la síntesis de glucoesfingolípidos.

Una composición para uso en tratar una enfermedad del hígado graso en un mamífero en necesidad del tratamiento,

comprendiendo la composición un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se elige entre arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, y alquilo sustituido y no sustituido; R2 se elige entre alquilo sustituido y no sustituido; y R3 se elige entre amino cíclico terciario sustituido y no sustituido.

Métodos de tratar la enfermedad del hígado graso mediante inhibición de la síntesis de glucoesfingolípidos

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de EE.UU. N° 6/746.811, presentada el 9 de mayo de 26, que se incorpora en esta memoria como referencia.

Campo de la invención

La invención se refiere, en general, al campo de la hepatología y la inhibición de la síntesis de glucoesfingolípidos tales como, p. ej., el gangliósido GM3, en el hígado. Más particularmente, la invención se refiere al uso de inhibidores de la síntesis de glucoesfingolípidos para el tratamiento de la enfermedad de hígado graso y afecciones asociadas. En determinados aspectos, la invención se refiere al uso de inhibidores de la síntesis de glucoesfingolípidos tales como, p. ej., inhibidores de glucosilceramida sintasa, lactosilceramida sintasa y/o GM3 sintasa, para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso, incluidas afecciones asociadas.

Antecedentes de la invención

La enfermedad del hígado graso (FLD - siglas en inglés, también conocida como hepatoesteatosis) es una afección del hígado frecuente que se produce cuando los lípidos se acumulan en las células del hígado. La acumulación de lípidos provoca una lesión celular y sensibiliza al hígado a otras lesiones. Los lípidos acumulados también pueden poner en peligro la circulación microvascular hepática.

La FLD puede surgir de un cierto número de fuentes, incluyendo el consumo excesivo de alcohol y trastornos metabólicos tales como los asociados con resistencia a la insulina, obesidad e hipertensión. La enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) también puede resultar de trastornos metabólicos tales como, p. ej., galactosemia, enfermedades de almacenamiento de glucógeno, homocistinuria y tirosemia, así como condiciones dietéticas tales como desnutrición, nutrición parenteral total, hambre y sobrealimentación. En determinados casos, la NAFLD se asocia con la cirugía de baipás del yeyuno. Otras causas incluyen la exposición a ciertos productos químicos tales como, p. ej., disolventes hidrocarbonados y determinados medicamentos tales como, p. ej., amiodarona, corticosteroides, estrógenos (p. ej., estrógenos sintéticos), tamoxifeno, maleato, metotrexato, análogos de nucleósidos, y perhexilina. Afecciones agudas del hígado graso también pueden surgir durante el embarazo.

La FLD es una afección frecuente. Se ha estimado la NAFLD sola afecta tanto como a 25-33% de la población adulta en el mundo desarrollado. Véase, p. ej., Cortez-Pinto et al., J. Am. Med. Assoc. 282:1659-1664 (1999); Adams et al., Can. Med. Assoc. J. 172:899-95 (25); y Clark et al., J. Am. Med. Assoc. 289:3- 34 (23). Además de ello, también se cree que la NAFLD afecta a tanto como el 3-1% de los niños obesos.

La FLD puede progresar a una enfermedad hepática más avanzada tal como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH; esteatohepatitis metabólica), una afección caracterizada por la inflamación y la lesión del hígado, a menudo acompañada de fibrosis o cirrosis hepática. La NASH puede progresar a una lesión adicional del hígado, conduciendo en última instancia a insuficiencia hepática crónica y, en algunos casos, carcinoma hepatocelular.

La NASH tiene una prevalencia de hasta el 9% de la población general. Véase, p. ej., Cortez-Pinto et al., J. Am. Med. Assoc. 282:1659-1664 (1999). Pacientes con NASH tienen una incidencia incrementada a la mortalidad relacionada con el hígado. Adams et al., Can. Med. Assoc. J. 172: 899-95 (25). Se estima que aproximadamente 64. adultos en los EE.UU. padecen cirrosis que resulta de la NAFLD. Clark et al., J. Am. Med. Assoc. 289: 3-34 (23). Este número puede subestimar la incidencia real, ya que se cree que la NAFLD no detectada es una causa importante de la cirrosis hepática criptogénica. Véase, p. ej., Clark et al., J. Am. Med. Assoc. 289:3- 34 (23) y Adams et al., Can. Med. Assoc. J. 172:899-95 (25).

No hay tratamientos para la NAFLD, cuya eficacia haya sido demostrada por estudios clínicos rigurosos a gran escala. En general, se recomienda a los pacientes con NAFLD hacer ejercicio, perder peso y evitar hepatotoxinas. Otras terapias experimentales incluyen antioxidantes, agentes citoprotectores, agentes antidiabéticos, agentes sensibilizantes a la insulina y agentes anti-hiperlipidémicos. Véase, p. ej., Clark et al., J. Am. Med. Assoc. 289:3- 34 (23) y Adams et al., Can. Med. Assoc. J. 172:899-95 (25).

A la vista del alto predominio de trastornos asociados con depósitos de lípidos hepáticos, la gravedad de estas afecciones y la falta de tratamientos probados, es importante desarrollar nuevos tratamientos para afecciones de este tipo.

COMPENDIO

La presente invención proporciona una composición para uso en el tratamiento de FLD en un mamífero (tal como, p. ej., un ser humano) en necesidad de tratamiento mediante la inhibición de la síntesis de glucoesfingolípidos en el mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es diagnosticado con esteatohepatitis no alcohólica, fibrosis hepática o cirrosis hepática y/o está en riesgo de desarrollar la enfermedad de hígado graso.

La síntesis de glucoesfingolípidos (GSL) puede ser inhibida mediante la inhibición de la actividad o expresión enzimática de una o más enzimas de GSL. En general, el tratamiento del mamífero resulta en una reducción de los niveles séricos de al menos una enzima hepática (tal como, p. ej., alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, y-glutamiltransferasa o fosfatasa alcalina) y/o una disminución de depósitos de lípidos hepáticos.

El glucoesfingolípido, cuya síntesis es inhibida, se elige, p. ej., de glucosilceramida, gangliósidos, glucoesfingolípidos de la serie globo, glucoesfingolípidos de la serie neolacto, glucoesfingolípidos de la serie isoglobo y glucoesfingolípidos de la serie muco. En determinadas realizaciones, el glucoesfingolípido, cuya síntesis es inhibida, es el gangliósido GM3. La inhibición de GM3 se puede lograr mediante la inhibición de una enzima de la síntesis de GM3 elegida de glucosilceramida sintasa, lactosilceramida sintasa y GM3 sintasa.

El compuesto, o la composición para uso en la invención, comprende un inhibidor de la glucosilceramida sintasa de Fórmula I:

H

ÜH. NH.:C==Ü-

%:

Fórmula I

en donde Ri se elige entre arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, y alquilo sustituido o no sustituido; R2 se elige entre alquilo sustituido y no sustituido; y R3 es un amino cíclico terciario sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R3 no es morfolino cuando R1 es fenilo no sustituido y R2 es /7-nonilo.

En determinadas realizaciones, R1 es un fenilo sustituido o no sustituido tal como, p. ej., 1,4-benzodioxan-6-ilo. En realizaciones particulares, R2 comprende al menos 1 átomo de carbono, tal como, p. ej., hidrocarburos C1-C2, C1-C4, C1-C6, C2-C1, C2-C2, C6-C1, C1-C14, C6-C14, C6-C9 y C7-C8, saturados e insaturados. En algunas realizaciones, R2 está sustituido, p. ej., mediante hidroxilo, alcoxi o ariloxi. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R2 es alquilo C2 sustituido con alcoxi o ariloxi. En algunas realizaciones, R2 comprende al menos 7 átomos de carbono tales como, p, ej., 7, 8, 9 ó 1 átomos de carbono. En algunos aspectos, R2 se elige entre alquilo C7 sustituido y no sustituido tal como, p. ej., 1 -(1 -hidroxiheptilo) y 1 -(6-hidroxiheptilo), y de alquilo Cs sustituido y no sustituido tal como, p. ej., 1-(1-hidroxioctilo) y 1-(7-hidroxioctilo).

En algunas realizaciones, R3 es pirrolidino. En realizaciones más particulares, el compuesto de Fórmula I es un 1- (1,4-benzodioxan-6-il)-2-nonanoilamino-3-pirrol¡d¡no-1-propanol tal como, p. ej., 1(R)-(1,4-benzodioxan-6-il)-2(R)- nonanoilamino-3-pirrolidino-1-propanol. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un 1-(1,4-benzodioxan- 6-il)-2-octanoilamino-3-pirrolidino-1-propanol tal como, p. ej., 1(R)-(1,4-benzod¡oxan-6-il)-2(R)-octanoilamino-3- pirrolidino-1-propanol.

Lo que antecede y la siguiente descripción son sólo ilustrativos y explicativos y no son restrictivas de la invención, según se reivindica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 es un diagrama de las vías de síntesis de glucoesfingolípidos. En el gráfico, una barra ancha indica la etapa de síntesis inhibida por inhibidores de la glucosilceramida sintasa. Se utilizan las siguientes abreviaturas: Cer,

ceramida; GalCer, galactosilceramida; GlcCer, glucosilceramida; LacCer, lactosilceramida. No se representan las vías de sfnetsis muco e isoglobo.

Las Figuras 2A-2C son una serie de fotografías que comparan secciones de hígado... [Seguir leyendo]

1. Una composición para uso en tratar una enfermedad del hígado graso en un mamífero en necesidad del tratamiento, comprendiendo la composición un compuesto de Fórmula I:

H M

Ri

:GHS

-RS;

OH NH

' I....

rCS===-

Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri se elige entre arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, y alquilo sustituido y no sustituido; R2 se elige entre alquilo sustituido y no sustituido; y R3 se elige entre amino cíclico terciario sustituido y no sustituido.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

al mamífero se le diagnostica una enfermedad del hígado graso, preferiblemente al mamífero se le diagnostica esteatohepatitis no alcohólica, fibrosis hepática o cirrosis hepática; o el mamífero es un ser humano.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición se administra por vía oral.

4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

R1 se elige entre arilo sustituido y no sustituido, preferiblemente R1 se elige entre fenilo sustituido y no sustituido, tal como en donde R1 es 1,4-benzodioxan-6-ilo;

R2 está sustituido con hidroxilo, alcoxi o ariloxi;

R2 es alquilo C2-C4 sustituido con alcoxi opcionalmente sustituido o ariloxi opcionalmente sustituido, preferiblemente en donde R2 es alquilo C2 sustituido con ariloxi opcionalmente sustituido, tal como en donde R2 es alquilo C2 sustituido con 4-metoxifenoxi; o R2 comprende al menos 7 átomos de carbono.

5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 se elige entre alquilo C7-C18 sustituido y no sustituido, preferiblemente en donde R2 se elige entre alquilo C7 sustituido y no sustituido, tal como en donde R2 es 1 -(1-hidroxiheptilo) o 1 -(6-hidroxiheptilo).

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R2 se elige de alquilo Cs sustituido y no sustituido, preferiblemente en donde R2 es 1-(1-hidroxiheptilo) o 1-(7-hidroxioctilo).

7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es pirrolidino, preferiblemente en donde R3 es pirrolidino y R2 es alquilo C2, en donde R3 es pirrolidino y R2 es alquilo C7, o en donde R3 es pirrolidino y R2 es alquilo Cs.

8. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se elige de fenilo sustituido y no sustituido; R2 se elige de alquilo sustituido y no sustituido; y R3 se elige de amino cíclico terciario.

9. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

el compuesto de Fórmula I es 1-(1,4-benzodioxan-6-il)-2-nonanoilamino-3-pirrolidino-1-propanol, preferiblemente en donde el compuesto de Fórmula I es 1(R)-(1,4-benzodioxan-6-il)-2(R)-nonanoilamino-3-pirrolidino-1-propanol; el compuesto de Fórmula I es 1-(1,4-benzodioxan-6-il)-2-octanoilamino-3-pirrolidino-1-propanol, preferiblemente en donde el compuesto de Fórmula I es 1(R)-(1,4-benzodioxan-6-il)-2(R)-octanoilamino-3-pirrolidino-1-propanol; o

el compuesto de Fórmula I es 1-(1,4-benzod¡oxan-6-¡l)-2-(4-metox¡fenoxi)propano¡lam¡no-3-p¡rrol¡d¡no-1-propanol, preferiblemente en donde el compuesto de Fórmula I es 1(R)-(1,4-benzodioxan-6-il)-2(R)-(4- metoxlfenox¡)propano¡lam¡no-3-p¡rrolld¡no-1-propanol.

1. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptables es 5 tartrato.

11. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende, además, al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de a-glucosidasa, una biguanida, insulina, una meglitinida, una sulfonilurea, una tiazolidindiona, un antioxidante, un agente reductor de lípidos, un agente de pérdida de peso, un agente citoprotector, un agente adrenérgico alfa-2, un anticonvulsivo, un barbiturato, una benzodiazepina, un

bloqueador beta-adrenérgico, disulfiram, un antagonista opioide, una fenotiazina y un inhibidor de la reabsorción de serotonina.

12. Un compuesto de Fórmula I:

Ri

%

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad del hígado graso, 15 en donde Ri es arllo sustituido o no sustituido, heteroarllo sustituido o no sustituido, o alquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo sustituido o no sustituido; y R3 es amlno cíclico terciarlo sustituido o no sustituido.

13. Uso de un Inhibidor de la actividad enzlmátlca de glucosllceramlda slntasa en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad del hígado graso, en donde el inhibidor es un compuesto de Fórmula I:

H H

ÓH....NH.:Gs=d;

:jL

Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se elige entre arllo sustituido y no sustituido, heteroarllo sustituido y no sustituido, y alquilo sustituido o no sustituido; R2 se elige entre alquilo sustituido y no sustituido; y R3 se elige entre amino cíclico terciario sustituido y no sustituido.

14. Uso de 1-(1,4-benzodioxan-6-il)-2-octanoilamino-3-pirrolidino-1-propanol en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad del hígado graso.