Procedimiento para preparar compuestos de tiazepina con actividad antidopaminérgica.

Procedimiento para preparar compuestos de tiazepina con actividad antidopaminérgica,

de

fórmula II: **fórmula** o una sal del mismo, caracterizado porque comprende:

(a) reaccionar un imonocloruro de fórmula IV: **fórmula** con 1-hidroxietoxietilpiperazina; o

(b) reaccionar un tioeter de fórmula VII: **fórmula** con una piperazina de fórmula V: **fórmula** y, a continuación, cuando el compuesto de fórmula II se obtiene en forma de una base y se requiere una sal, se hace reaccionar dicho compuesto de fórmula II obtenido en forma de una base con un ácido, para obtener una sal y, cuando el compuesto de fórmula II se obtiene como una sal y se requiere una base, se neutraliza dicho compuesto de fórmula II, obtenido en forma de una sal, para proporcionar dicha base.

Esta invención se relaciona con un procedimiento para preparar un nuevo compuesto de dibenzotiazepina de utilidad 5 por su actividad antidopaminérgica, por ejemplo, como antipsicótico o neuroléptico.

Intentos anteriores realizados para encontrar compuestos útiles en diversas aplicaciones incluyen a la patente USA n° 3.539.573 de Schmutz et al., la cual describe ciertas dibenzotiazepinas y dibenzodiazepinas seleccionadas como de utilidad en diversos estados médicos como neurolépticos-antidepresivos o como neurolépticos. La patente USA n° 3. 389. 139 de Schumtz et al. describe compuestos basados en moríantridinas 6-básico-sustituidas como neuroplégicos, neurolépticos y analgésicos, siendo de utilidad ciertos compuestos seleccionadas para el tratamiento de estados psicóticos. La patente USA 4.097.597 DE Horrom et al. describe derivados de dibenzodiazepina de utilidad como agentes antiesquizofrénicos.

Un compuesto de la siguiente fórmula I:

en donde X puede ser como se ilustra en la siguiente fórmula la:

y R puede ser (CH2CH20) 2H, ha sido descrito anónimamente en Res. Discl. (1980) , 192: 158-9.

Sin embargo, los compuestos usados como agentes antipsicóticos y neurolépticos han estado afectados por los problemas de efectos secundarios indeseables. Tales efectos secundarios incluyen disquinesias agudas, distonias agudas, inquietud motora, pseudo-Parkinsonismo y disquinesias tardías (TD) . Los síndromes agidos tienen normalmente un inicio temprano, por ejemplo, 1 a 5 días para distonias y disquinesias agudas, y pueden incluir espasmos por torsión, espasmos musculares y distonia de la cara, cuello o espalda con salida de la lengua y espasmos tónicos de los miembros (disquinesia) . La disquinesia tardía presenta un tiempo de máximo riesgo después de meses o años de tratamiento. Las TD incluyen disquinesia oral-fácil, distonias lingual, facial, bucal, cervical a veces con implicación del tronco y extremidades. Las TD incluyen también movimientos estereotípicos repetitivos de la cara, lengua y miembros, tales como chupeteo y chasqueado de los labios, movimientos mandibulares laterales y salida de la lengua. Cuando se detiene el tratamiento con la droga antipsicótica, los síntomas continúan, frecuentemente durante meses o años. Estos movimientos involuntarios constituyen el efecto secundario más indeseable del tratamiento con drogas antipsicóticasi por ejemplo, el porcentaje de pacientes que desarrollan TD se ha fijado de forma variable en valores tan altos como del 20%. De este modo, existe todavía la necesidad de disponer de compuestos que exhiban actividad antidopaminérgica sin los efectos secundarios hasta ahora experimentados con los compuestos anteriores.

Esta invención proporciona un compuesto de la fórmula II:

IT

Y sus sales, por ejemplo, sus sales farmacéuticamente aceptables. Dicho compuesto es de utilidad debido a su actividad antidopaminérgica, por ejemplo, como agente 5 antipsicótico o como agente para el tratamiento de la hiperactividad. Dicho compuesto es de un interés incluso mayor ya que se puede utilizar como agente antipsicótico con una reducción sustancial del potencial causante de efectos secundarios, tales como distonia aguda, disquinesia aguda,

pseudo-Parkinsonismo, así como disquinesia tardía, que pueden derivarse del uso de otros agentes antipsicóticos o neurolépticos.

El compuesto de fórmula 11 se puede preparar por diversos métodos, incluyendo el tratamiento de la lactama de 15 fórmula 111:

la cual puede prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía, por ejemplo, en la forma descrita por J.

Schmutze et al. Helv. Chim. Acta.,

(1965) , con oxicloruro de fósforo (POC13) para generar el iminocloruro de fórmula IV:

El iminocloruro de fórmula IV puede prepararse también a partir de otros agentes, tales como cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo. El iminocloruro se hace reaccionar entonces con 1-hidroxietoxietilpiperazina de fórmula V:

v

para dar el compuesto de fórmula 11. Alternativamente, la lactama de fórmula 111 se puede convertir en una tiolactama de fórmula VI:

tal como, por ejemplo, haciendo reaccionar la lactama de fórmula 111 con un compuesto polisulfurado tal como pentasulfuro de fósforo o 2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfenato-2, 4-disu1furo (reactivo de Lawesson,

obtenido de Aldrich) . La lactama de fórmula VI se puede convertir entonces en un tioeter de fórmula VII:

R1

en donde se elige de manera que S-R1 sea un grupo R1

saliente, por ejemplo, puede ser alquilo (1 -3 c) , por

ejemplo, metilo, por alquilación con un yoduro de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo. La piperazina de fórmula V se hace reaccionar entonces con el tioeter de fórmula VII para dar el compuesto de fórmula 11. Una fórmula preferida para preparar el compuesto de 20 fórmula 11 es como sigue. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula XII

con un compuesto de fórmula XIII:

XIII

en donde Z es un átomo o grupo separable como un anión y, a continuación, cuando el compuesto de fórmula 11 se obtiene como una base y se requiere una sal, se hace reaccionar dicho compuesto de fórmula 11, obtenido en forma de una base, con un ácido para proporcionar una sal y, cuando el compuesto de fórmula 11 se obtiene como una sal y se requiere una base, se neutraliza dicho compuesto de fórmula 11, obtenido en forma de una sal, para proporcionar dicha base.

Convenientemente se usa un compuesto de fórmula XIII en donde Z representa un grupo mesiloxi o tosiloxi, pero preferentemente Z es halógeno. Aún más preferiblemente, Z es un átomo de cloro.

La reacción se efectúa convenientemente en presencia de un disolvente, con preferencia un disolvente orgánico polar, más preferentemente un alcohol, en especial un alcanol 1-6 C, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol y sus isómeros, especialmente n-propanol. Otros disolventes adecuados incluyen los disolventes apróticos tales como, por ejemplo, dimetilformamida o Nmetilpirrolidona. Si se desea, se puede usar una mezcla adecuada de disolvente orgánicos polares y disolventes apróticos.

Si se desea, el compuesto de fórmula XII se puede

emplear en forma de una sal, pero cuando dicha sal se

utilice, ésta se neutraliza para proporcionar la

correspondiente base libre antes de la reacción con el

compuesto de fórmula XIII, por ejemplo, mediante neutralización in situ. Dicha neutralización se efectúa convenientemente en presencia de una sustancia básica, preferentemente un carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, más preferiblemente carbonato sódico o potásico.

Adicionalmente, se puede añadir opcionalmente a la mezcla de reacción de un haluro de metal alcalino, ventajosamente en una cantidad catalítica. El yoduro sódico es un haluro de metal alcalino preferido. El efecto de esta adición es convertir Z en la fórmula XIII a un halógeno, preferentemente iodo, con lo cual puede promoverse la reacción del compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula XIII.

La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o a temperatura elevada, preferentemente a una temperatura comprendida entre la ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, más especialmente a la temperatura de refluj o y ventaj osamente la reacción se efectúa durante un largo periodo de tiempo, con preferencia 15 a 30 horas, más especialmente 24 horas aproximadamente.

Las sales del compuesto de fórmula 11 preparadas según el procedimiento de la presente invención son con preferencia las sales farmacéuticamente aceptables, pero también pueden prepararse otras sales. Estas otras sales pueden encontrar aplicación, por ejemplo, en la preparación del compuesto de fórmula 11 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales convenientes pueden seleccionarse entre aquellas sales farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica. Se pueden obtener, por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula II con un ácido conveniente, tal como, por ejemplo, ácidos clorhídrico, maleico, fumárico, cítrico, fosfórico, metanosulfónico y sulfúrico. Una sal preferida es la sal semi-fumarato.

El compuesto de fórmula XII se prepara preferentemente por reacción de una 11-sustituido-dibenzo[b, f] [1, 4]tiazepina de fórmula XIV:

y

XIV

0::) 0

en donde el sustituyente Y representa un átomo (o un grupo separable como un anión) , con piperazina. Se puede usar un compuesto de fórmula XIV, por ejemplo, en donde Y representa un grupo alcoxi, alquiltio o sulfonato. Así, Y puede...

REIVINDICAC IONES

la. Un compuesto de fórmula 11

o una sal del mismo.

2a. Un compuesto según la reivindicación la en forma de una sal aceptable farmacéuticamente. 15 3a. Un compuesto según la reivindicación la en forma de la sal hemifumarato.

4a. Un compuesto según la reivindicación la en forma 20 de la sal hidrocloruro.

5a. Un procedimiento para preparar un compuesto según , la reivindicación laelegido entre (a) hacer reaccionar un cloruro de imina de fórmula 25 IV:

con 1-hidroxietoxietil-piperazina; y

(b) hacer reaccionar un tioéter de fórmula VII:

con una piperazina de fórmula V:

y a continuación, cuando el compuesto de fórmula 11 se obtiene como base y se requiere una sal, hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula 11 obtenido en forma de base con un ácido, para dar una sal, y, cuando el compuesto de fórmula 11 se obtiene como sal y se requiere una base, neutralizar dicho compuesto de fórmula 11 obtenido en forma de sal para dar dicha base.

6a• Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula 11:

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en asociación con un vehículo o excipiente no tóxico aceptable farmacéuticamente.

7a• Un compuesto de fórmula 11, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para ser usado en el tratamiento de estados psicóticos en el hombre.

sa. El uso de un compuesto de fórmula 11, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de estados psicóticos en el hombre.