Nueva formulación farmacéutica que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona.

Una forma de dosificación farmacéutica que tiene un primer y un segundo fármaco activo,

comprendiendo dicha forma de dosificación:

(a) un núcleo de liberación controlada que comprende hidrocloruro de metformina como fármaco antihiperglucémico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y

(b) un componente que contiene pioglitazona de liberación inmediata que se aplica en forma de una capa al núcleo, en donde no menos de 90% de la pioglitazona se libera de la forma de dosificación en el plazo de 30 minutos cuando se somete a ensayo de acuerdo con la United States Pharmacopeia (USP) 26, con el Aparato 1 a 100 rpm, 37°C y 900 ml de tampón de KCl-HCl 0,3 M, pH 2,0,

en donde el núcleo comprende **Tabla**

en donde los compuestos relacionados con pioglitazona o impurezas totales en la forma de dosificación final no son más de 0,6% según se determina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento;

en donde cada compuesto relacionado con pioglitazona individual o impureza en la forma de dosificación final no es más de 0,25%, en donde los compuestos relacionadas con pioglitazona y las impurezas son

(i) (+/-)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-5-hidroxi-2,4-tiazolidinodiona;

(ii) (Z)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]benciliden]-2,4-tiazolidinodiona;

(iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-3-[2-(5-etil-2-piridil)etil]-2,4-tiazolidinodiona;

(iv) (+/-)-etil-2-carbamoiltio-3-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]fenil]propionato de metilo;

(v) 3-p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]fenil-propionato de etilo.

Nueva formulación farmacéutica que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona

Antecedentes de la invención 5

La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende un fármaco antihiperglucémico, a saber, hidrocloruro de metformina combinado con un derivado de tiazolidinodiona, a saber pioglitazona. Más específicamente, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende la biguanida hidrocloruro de metformina descrito en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 3.957.853 y 4.080.472 combinado con pioglitazona como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.687.777. 10

Se han utilizado muchas técnicas para proporcionar formas de dosificación farmacéutica de liberación controlada y prolongada con el fin de mantener los niveles terapéuticos en suero de medicamentos y para minimizar los efectos de las dosis olvidadas de los fármacos causadas por la falta de cumplimiento del paciente.

Por ejemplo, se ha descrito que los comprimidos de liberación prolongada tienen un núcleo de fármaco osmóticamente activo rodeado por una membrana semi-permeable. Estos comprimidos funcionan permitiendo que los componentes acuosos de un fluido tal como el fluido gástrico o intestinal penetren la membrana de recubrimiento y disuelvan el ingrediente activo por lo que la solución de fármaco resultante se puede liberar a través de una vía de paso en la membrana de recubrimiento. Alternativamente, si el ingrediente activo es insoluble en el fluido que 20 penetra, éste puede ser empujado a través de la vía de paso por un agente de expansión tal como un hidrogel. Algunos ejemplos representativos de estos sistemas de comprimidos osmóticos se pueden encontrar en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 3.845.770; 3.916.899; 4.034.758; 4.077.407 y 4.783.337. La Patente de los Estados Unidos Núm. 3.952.741 ilustra un dispositivo osmótico en el que el agente activo se libera desde un núcleo rodeado por una membrana semipermeable únicamente después de haber desarrollado una presión suficiente 25 dentro de la membrana para reventar o romper la membrana en una porción débil de la membrana.

El dispositivo osmótico básico descrito en las patentes anteriormente citadas han sido refinado con el tiempo en un esfuerzo para proporcionar un mayor control de la liberación del ingrediente activo, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.777.049 y 4.851.229 describen formas de dosificación osmóticas que comprende una 30 pared semipermeable que rodea un núcleo. El núcleo contiene un ingrediente activo y un agente de modulación en el que el agente modulador hace que el ingrediente activo se libere a través de una vía de paso en la membrana semipermeable de una forma pulsada. Mejoras adicionales han incluido modificaciones en la membrana semipermeable que rodea el núcleo activo, tales como la variación de las proporciones de los componentes que forman la membrana, p. ej., Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.178.867, 4.587.117 y 4.522.625 o el aumento 35 del número de recubrimientos que rodea al núcleo activo, p. ej., Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.650.170 y 4.892.739.

Ciertas formulaciones de liberación controlada o sostenida que emplean fármacos antihiperglucémicos tales como hidrocloruro de metformina se han limitado a la utilización de un agente de expansión o gelificante para controlar la 40 liberación del fármaco desde la forma de dosificación. Esta investigación limitada se ilustra mediante las enseñanzas del documento WO 96/08243 y por el prospecto del producto GLUCOPHAGE XR que es un producto de metformina·HCl de liberación controlada disponible comercialmente de Bristol-Myers Squibb Co.

Se han descrito derivados de tiazolidinodiona en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.687.777. El valor 45 terapéutico de estos compuestos en la terapia combinada se ha descrito adicionalmente en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.859.037; 5.952.356; 5.965.584; 6.150.384 y 6.172.090. Sin embargo, ninguna de estas patentes describe una forma de dosificación que tenga las ventajas de la presente invención.

Se han propuesto en la técnica formas de dosificación farmacéuticas que contienen combinaciones de fármacos 50 antihiperglucémicos y derivados de tiazolidinodiona. Por ejemplo, el documento EPO 0 749 751 ilustra composiciones farmacéuticas que comprenden un potenciador de la sensibilidad a la insulina, que podría ser un compuesto de tiazolidinodiona, combinado con otros antidiabéticos. Más específicamente, el documento EPO 0 749 751 ilustra que el potenciador de la sensibilidad a la insulina preferido es la pioglitazona, que se puede combinar con otros antidiabéticos tales como metformina, fenformina o buformina, y, adicionalmente, que estos fármacos se 55 pueden asociar (mezclados y/o recubiertos) con excipientes convencionales para proporcionar el enmascaramiento del sabor o el comportamiento liberación sostenida. Otro ejemplo de una combinación de fármacos antihiperglucémicos y derivados de tiazolidinodiona es la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.011.049. Esta patente ilustra una sola composición farmacéutica que contiene pioglitazona y metformina o trolitazona en formas de liberación lenta tales como bombas osmóticas o parches para la piel. Otras combinaciones de fármacos 60 antihiperglucémicos y derivados de tiazolidinodiona se pueden encontrar en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 6.524.621; 6.475.521; 6.451.342 y 6.153.632 y las solicitudes de patente PCT WO 01/3594 y WO 01/3594.

También son conocidos en la técnica el documento WO 99/47125 y la Patente de Estados Unidos Núm. 6.099.862 que describen un comprimido osmótico de metformina recubierto con un recubrimiento de liberación inmediata que contiene un antihiperglucémico o un fármaco hipoglucemiante.

Aunque la técnica anterior ilustra formulaciones de dosificación farmacéutica que contienen tanto un compuesto 5 antidiabético como derivados de tiazolidinodiona, la presente invención proporciona numerosos beneficios sobre las ilustraciones de la técnica anterior como se describe a continuación.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación que comprende un primer fármaco activo, que está formulado para proporcionar una entrega de liberación controlada o sostenida. El primer fármaco 10 activo es un compuesto antihiperglucémico. La presente invención proporciona adicionalmente un segundo fármaco activo que es un derivado de tiazolidinodiona. La nueva forma de dosificación descrita en este documento proporciona la entrega del primer y segundo fármacos activos de manera que la biodisponibilidad de cualquiera de los fármacos no disminuye por la presencia de alimento.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación, como se ha descrito anteriormente, que comprende la entrega de un primer fármaco activo como una formulación de liberación controlada o sostenida para un compuesto antihiperglucémico, en donde dicho mecanismos de liberación controlada o sostenida no está regulado por un polímero de expansión, combinado con la entrega de un segundo fármaco activo mediante liberación inmediata que comprende un derivado de tiazolidinodiona. 20

También es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma de dosificación como se ha descrito anteriormente, que comprende la entrega de un primer fármaco activo como una formulación de liberación controlada o sostenida para un compuesto antihiperglucémico combinado con la entrega de un segundo fármaco activo mediante la liberación inmediata que comprende un derivado de tiazolidinodiona que puede proporcionar 25 niveles terapéuticos continuos y no pulsantes de dicho fármaco antihiperglucémico a un animal o ser humano que necesite tal tratamiento a lo largo de un período de ocho horas a veinticuatro horas.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación que comprende la entrega de un primer fármaco activo como una formulación de liberación controlada o sostenida para un compuesto 30 antihiperglucémico combinado con la entrega de un segundo fármaco activo mediante la liberación inmediata que comprende un derivado de tiazolidinodiona que obtiene los niveles máximos en plasma del compuesto antihiperglucémico aproximadamente 8-12 horas después de la administración y los niveles máximos en plasma del derivado de tiazolidinodiona aproximadamente 1-4 horas después de la dosificación.

También es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación que comprende un primer fármaco activo como un núcleo de comprimido farmacéutico de... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación farmacéutica que tiene un primer y un segundo fármaco activo, comprendiendo dicha forma de dosificación:

(a) un núcleo de liberación controlada que comprende hidrocloruro de metformina como fármaco 5 antihiperglucémico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) un componente que contiene pioglitazona de liberación inmediata que se aplica en forma de una capa al núcleo, en donde no menos de 90% de la pioglitazona se libera de la forma de dosificación en el plazo de 30 minutos cuando se somete a ensayo de acuerdo con la United States Pharmacopeia (USP) 26, con el Aparato 1 a 100 rpm, 10 37°C y 900 ml de tampón de KCl-HCl 0, 3 M, pH 2, 0, en donde el núcleo comprende

50. 98%

hidrocloruro de metformina,

0, 1 a 40%

aglutinante,

0-20%

potenciador de la absorción y

0-5%

lubricante;

un recubrimiento que comprende

50. 99%

polímero

0-40%

potenciador de flujo

0-25%

plastificante en donde el componente que contiene pioglitazona de liberación inmediata comprende

0, 1 a 20%

pioglitazona,

0, 1 a 30%

aglutinante,

0%

tensioactivo,

0-25%

formador de poros,

0-30%

polímero,

en donde los compuestos relacionados con pioglitazona o impurezas totales en la forma de dosificación final no son más de 0, 6% según se determina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento;

en donde cada compuesto relacionado con pioglitazona individual o impureza en la forma de dosificación final no es más de 0, 25%, en donde los compuestos relacionadas con pioglitazona y las impurezas son (i) (+/-) -5-[p-[2- (5-etil-2-piridil) etoxi]bencil]-5-hidroxi-2, 4-tiazolidinodiona; 20

(ii) (Z) -5-[p-[2- (5-etil-2-piridil) etoxi]benciliden]-2, 4-tiazolidinodiona;

(iii) (+/-) -5-[p-[2- (5-etil-2-piridil) etoxi]bencil]-3-[2- (5-etil-2-piridil) etil]-2, 4-tiazolidinodiona;

(iv) (+/-) -etil-2-carbamoiltio-3-[4-[2- (5-etil-2-piridil) etoxi]fenil]propionato de metilo;

(v) 3-p-[2- (5-etil-2-piridil) etoxi]fenil-propionato de etilo.

2. La forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 1, en donde no menos de 100%, de la pioglitazona se libera de la forma de dosificación en el plazo de 45 minutos cuando se somete a ensayo de acuerdo con la United States Pharmacopeia (USP) 26, con el Aparato 1 a 100 rpm, 37°C y 900 ml de KCl-HCl 0, 3 M, pH 2, 0.

3. La forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 1, en donde los compuestos 30 relacionados con pioglitazona totales no son más de 0, 5%.

4. La forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 3, en donde cada compuesto relacionado con pioglitazona individual o impureza en la forma de dosificación final es no más de 0, 20%.

5. La forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 1, en donde cada compuesto relacionado con pioglitazona individual o impureza en la forma de dosificación final es no más de 0, 10%.

6. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicho núcleo de liberación controlada es un comprimido osmótico 40

7. La forma de dosificación de la reivindicación 6 en donde el comprimido osmótico consiste en:

(a) un núcleo que comprende:

(i.

5. 98% de dicho hidrocloruro de metformina;

(ii) 0, 1-40% de un agente aglutinante; 45

(iii) 0-20% de un potenciador de la absorción; y (iv) 0-5% de un lubricante;

(b) opcionalmente un recubrimiento de sellado que rodea el núcleo; y (c) una membrana de liberación sostenida que comprende:

(i.

5. 99% de un polímero; 5

(ii) 0-40% de un potenciador de flujo y (iii) 0-25% de un plastificante, teniendo dicha membrana al menos una vía de paso formada en la misma para la liberación del fármaco antihiperglucémico.

8. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicho núcleo está sustancialmente libre de cualquier polímero gelificante o de expansión.

9. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicha liberación controlada de dicho fármaco antihiperglucémico proporciona una Tmax de 8-12 horas. 15

10. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicha liberación de la pioglitazona proporciona un Tmax de 1-12 horas.

11. La forma de dosificación de la reivindicación 10, en donde dicha liberación de la pioglitazona proporciona un 20 Tmax de 1-4 horas.