Procedimiento novedoso para la preparación de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona, un intermedio de etoricoxib.

Procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula (I) o de una sal de la misma:

**Fórmula**

que comprende la reacción del ácido (4-metilsulfonil)fenilacético de fórmula (IV):**Fórmula**

o de la sal alcalina del ácido (4-metilsulfonil)fenilacético de fórmula (II):**Fórmula**

en la que M+ es un ion de un metal alcalino,

con el éster del ácido 6-metilpiridin-3-carboxílico de fórmula (III):**Fórmula**

en la que R es un alquilo C1-C5 lineal o ramificado o un arilo o un arilo sustituido o un bencilo o un bencilo sustituido, en presencia de un reactivo de Grignard,

caracterizado por que la adición de los dos reactivos tales como el éster del ácido 6-metilpiridin-3-carboxílico de fórmula (III) y el reactivo de Grignard al ácido (4-metilsulfonil)fenilacético de fórmula (IV) o a la sal alcalina del ácido (4-metilsulfonil)fenilacético de fórmula (II) se lleva a cabo de forma simultánea.

Procedimiento novedoso para la preparación de 1 -(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fen¡l]etanona, un intermedio de etoricoxib 5

Campo técnico de la invención

[0001] Un procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpirid¡n-3-¡l)-2-[4-(metilsulfon¡l)fenil]etanona, un intermedio de la síntesis de etoricoxib, que es un principio activo farmacéutico anti-inflamatorio perteneciente a la clase de los

inhibidores de la COX-2, es un objeto de la presente invención.

Estado de la técnica

[0002] La 1 -(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula (I):

con el n° CAS RN 221615-75-4 es un intermedio importante para la síntesis de etoricoxib que es un principio activo farmacéutico que tiene actividad anti-inflamatoria y que pertenece a la clase de los inhibidores de la COX-2 y que ha 20 estado disponible en el mercado, en una forma farmacéutica adecuada, desde el año 2002 con el nombre comercial de Arcoxia.

(Etoricoxib - Arcoxia)

[0003] Se indican ejemplos del uso de tal compuesto para la síntesis de inhibidores de la COX-2 en los documentos WO9955830, WO9915503 y por Davies, Lan W et al. en Journal of Organic Chemlstry (2000), 65(25), 8415-8420.

[0004] Se conocen varios métodos para la síntesis de una estructura tan importante además de los descritos en los documentos de patente mencionados anteriormente, el método descrito en el documento WO 2001/007410 por

Lonza y Merck & Co., que consiste en al menos tres etapas de síntesis, parece ser el más ventajoso económicamente. Una desventaja de este procedimiento reside en el hecho de que implica, como la última etapa, una oxidación con peróxido de hidrógeno catalizada portungstato de sodio. La posterior solicitud WO 2001/029004 de Zambón Group S.p.A. describe un procedimiento mejorado para llevar a cabo la oxidación antes mencionada, que implica la combinación de un oxidante (por ejemplo, una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno) 35 en presencia de un catalizador (tungstato de sodio) y un ácido (por ejemplo, ácido metanosulfónico).

[0005] En otro procedimiento diferente, descrito por Davies Lan W et al. en Journal of Organic Chemlstry (2000), 65(25), 8415-8420 se indica que la reacción entre el dianión de magnesio del ácido [(4-metllsulfonll)fen¡l] acético de fórmula (IV):

es decir, el compuesto de fórmula (V):

y/o (VI):

O

JL

CIMg O CH Cl Mg+

(VI)

con el áster metílico del ácido 6-metilpiridin-3-carboxíl¡co de fórmula (III - R=Me):

O

O

(III - R=Me)

permite la preparación de 1 -(6-metilpirid¡n-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula (I):

con la conversión (rendimiento molar no) por debajo del 50% empleando 2 equivalentes de cloruro de terc- butilmagnesio. Sin embargo, los autores describen que el problema se resolvió, aumentando el rendimiento molar hasta el 58 % añadiendo un equivalente molar adicional de cloruro de t-butilmagnesio durante la reacción, empleando así generalmente 3 equivalentes de reactivo de Grignard en lugar de los dos típicamente empleados para este tipo de reacciones.

[0006] El experimento llevado a cabo en nuestros laboratorios sin embargo reveló que repitiendo dicho procedimiento es decir, utilizando 3 equivalentes de reactivo de Grignard con los mismos sustratos, aunque es cierto que la reacción se completa obteniendo un producto con rendimientos similares, se observa que el producto contiene cantidades Inaceptables, del orden del 3 %, de una impureza que tiene un peso molecular equivalente a 25 408,5 de acuerdo con la determinación de CL/EM. También, de acuerdo con otras observaciones experimentales, la posterior preparación de una muestra enriquecida seguido por el aislamiento mediante HPLC preparativa y espectrometría de RMN de 1H y RMN de 13C permitió identificar tales impurezas, las cuales tienen, por lo tanto, la fórmula estructural siguiente (XII):

a la que corresponde el nombre IUPAC de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-({4-[2-(6-met¡lp¡rid¡n-3-il)-2- oxoetil]fenil}sulfonil)etanona.

[0007] Tal Impureza del procedimiento (también referida como '408') resultó ser particularmente difícil de eliminar del producto de fórmula (I), salvo en detrimento de pérdidas de rendimiento continuas debido a las diversas recristalizaciones requeridas del producto. También, la adición en 3 porciones de reactivo de Grignard alternado con 3 porciones de éster metílico de ácido 6-metilpiridin-3-carboxílico, con intervalos entre sí, conduce a un producto de

fórmula (I) que contiene de 2 a 4 por ciento de impureza '408' (véase el ejemplo comparativo 6).

[0008] Por último, en lugar de partir del éster metílico del ácido (4-metilsulfonil)fenil acético de fórmula (IV), Davies Lan W et al. en Journal of Organlc Chemistry (2000), 65(25), 8.415-8.420, argumentan que se consiguen sólo pequeñas cantidades de producto de fórmula (I).

Resumen de la invención

[0009] El problema abordado por la presente invención es, por tanto, el de proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de 1-(6-metllp¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula (I), que permite la obtención

del producto con altos rendimientos, limitando simultáneamente la formación de la impureza '408'.

[0010] Tal problema se resuelve mediante un procedimiento para la preparación de 1 -(6-metiIpiridin-3-iI)-2-[4- (metilsulfonil)fenil]etanona como se describe en las reivindicaciones adjuntas, cuyas definiciones son una parte integral de la presente descripción.

[0011] Otras características y ventajas del procedimiento de acuerdo la invención serán evidentes a partir de la descripción indicada a continuación de la forma de realización preferida, proporcionada a modo de ejemplo no limitativo.

Breve descripción de las figuras:

[0012] A modo de ejemplo:

La Figura 1 muestra un espectro de RMN de 1H (400 MHz, D2O) del (4-metilsulfonil)fenil acetato de sodio;

La Figura 2 muestra un espectro de CL/EM de la impureza de fórmula (XII);

La Figura 3 muestra un cromatograma de HPLC adquirido a través del método HPLC del Ejemplo 8 con respecto a un producto de fórmula (I) obtenido de acuerdo el Ejemplo 3 de acuerdo la invención;

La Figura 4 muestra un cromatograma de HPLC adquirido mediante el método del Ejemplo 8 con respecto a un producto de fórmula (I) obtenido de acuerdo el Ejemplo 6 (comparativo de la invención);

La Figura 5 muestra los resultados experimentales de acuerdo con la invención y mediante los experimentos comparativos;

Las Figuras 6 y 7 muestran los espectros de RMN de 1H y de RMN de C0010 0011 0012 13 del compuesto '408' que tiene la fórmula (XII), respectivamente.

Descripción detallada de la invención

[0013] La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1 -(6-m eti I p i rid i n-3-i I )-2-[4- (metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula (I) o una sal de la misma:

(i)

que comprende la reacción del ácido (4-metllsulfonil)fenil acético de fórmula (IV):

o una sal alcalina del ácido (4-metilsulfonil)fenil acético de fórmula (II):

en la que M+ es un ion de un metal alcalino,

con el éster del ácido 6-metilp¡ridin-3-carboxfl¡co de fórmula (III):

O

N

O

en la que R es un alquilo C1-C5 lineal o ramificado o un arilo o un arilo sustituido, un bencilo o un bencilo sustituido, caracterizado por que la adición de los dos reactivos, tales como el éster del ácido 6-metilpiridin-3-carboxílico de fórmula (III) y el reactivo de Grignard al ácido (4-metilsulfonil)fenil acético de fórmula (IV) o a la sal alcalina del ácido (4-metilsulfonil)fenil acético de fórmula (II) se lleva a cabo de forma simultánea.

[0014] La adición simultánea de los dos reactivos, es decir, del éster de ácido 6-metilpiridin-3-carboxílico de fórmula (III) y el reactivo de Grignard tiene como objetivo ser una adición concurrente. La adición puede llevarse a cabo tanto mediante la adición de los reactivos en forma sólida como mediante la adición de soluciones que los comprenden. Los dos reactivos, es decir, el éster del ácido 6-metilpiridin-3-carboxílico de fórmula (III) y el reactivo de Grignard se

añadieron por separado, es decir, no se pretende que se mezclen previamente, sino que se añadan simultáneamente al ácido (4-metilsulfonil)fenil acético de fórmula (IV) o a... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de 1-(6-metMp¡rid¡n-3-M)-2-[4-(metMsulfon¡l)fen¡l]etanona de fórmula (I) o de una sal de la misma:

(I)

que comprende la reacción del ácido (4-metllsulfonll)fen¡lacético de fórmula (IV):

(IV)

o de la sal alcalina del ácido (4-metllsulfon¡l)fen¡lacétlco de fórmula (II):

O

M

en la que M+ es un ion de un metal alcalino,

con el áster del ácido 6-metilpiridin-3-carboxílico de fórmula (III):

O

O R

(III)

en la que R es un alquilo C1-C5 lineal o ramificado o un arilo o un arilo sustituido o un bencllo o un bencilo sustituido, en presencia de un reactivo de Grlgnard,

caracterizado por que la adición de los dos reactivos tales como el áster del ácido 6-met¡lp¡r¡din-3-carboxflico de fórmula (III) y el reactivo de Grlgnard al ácido (4-metilsulfonil)fenilacétlco de fórmula (IV) o a la sal alcalina del ácido 25 (4-metilsulfonil)fenllacétlco de fórmula (II) se lleva a cabo de forma simultánea.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal alcalina del ácido (4-met¡lsulfon¡l)fen¡lacético de fórmula (ll) es la sal de litio.

3. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el áster del ácido 6-metilpiridin- 3-carboxíllco de fórmula (III) se selecciona entre áster metílico y etílico.

4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que el procedimiento se realiza con un reactivo de Grignard de alquilo C1-C5.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el reactivo de Grlgnard es cloruro de t-butllmagneslo.

6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que la cantidad del reactivo de Grignard usada en caso de que se use una sal alcalina del ácido (4-metilsulfonil)fenilacético de fórmula (II), está

comprendida entre 1,6 y 1,8 equivalentes molares.

7. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones de 1 a 6, en el que la sal alcalina del ácido (4- metilsulfonil)fenilacético de fórmula (II) se prepara a partir del ácido correspondiente de fórmula (IV) y se usa 5 directamente sin realizar el aislamiento.

8. El compuesto sal alcalina del ácido (4-metilsulfonil)fenilacético de fórmula (II):

M

en la que M+ es un ion de un metal alcalino.

(II)

9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el metal es litio, es decir, el compuesto (II) es el (4- metilsulfonil)fenilacetato de litio.

10. Procedimiento para la preparación de la sal alcalina del ácido (4-metilsulfonil)fenilacético de fórmula (II):

M

O

O

O

-O

(II)

que comprende la conversión del ácido (4-metilsulfonil)fenilacético de fórmula (IV):

(IV)

realizada por medio de una sal básica de un metal alcalino.

11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la sal básica de un metal alcalino se selecciona del grupo que consiste en hidróxido, hidruro, alcoxi C1-C5.

12. Uso del compuesto sal alcalina del ácido (4-metilsulfonil)fenilacético de fórmula (II):

(II)

en la que M+ es un ion de un metal alcalino, para la preparación de la 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4- (metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula (I) o de una sal de la misma:

13. Compuesto 1,3-bis (6-metNpiridin-3-N)-2-[4-(metNsulfonN)fenN] propano-1,3-diona de fórmula (XII):

14. Uso del compuesto de fórmula (XII)

para la identificación y la cuantificación del mismo en el (metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula (I)

compuesto

1-(6-metilpiridin-3-il )-2-[4-

o una sal de la misma.