Composición farmacéutica a base de un agente protector hepático y de un agente prebiótico, su preparación y uso.

Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y la prevención de las recidivas de enfermedades hepáticas,

que están causadas por un trastorno del metabolismo lipídico del colesterol, seleccionándose éstas del siguiente grupo: colelitiasis predominantemente con cálculos de colesterol, esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica, cirrosis hepática biliar primaria, colesterolosis de la vesícula biliar, daño hepático tóxico y causado por fármacos, usándose la composición farmacéutica de manera interna y presentando como principios activos un fármaco protector hepático que se selecciona del siguiente grupo: ácidos cólicos, ácidos quenodesoxicólicos, ácidos desoxicólicos, ácidos ursodesoxicólicos, ácidos litocólicos, ácidos tauroursodesoxicólicos, ácidos glicodesoxicólicos, ácidos taurocólicos, ácidos glicocólicos, y lactulosa como prebiótico, que se seleccionan en dosis eficaces.

Composición farmacéutica a base de un agente protector hepático y de un agente prebiótico, su preparación y uso La invención se refiere a una composición farmacéutica a base de un fármaco protector hepático y un prebiótico para su uso según el preámbulo de la reivindicación 1, y a su preparación.

La invención puede usarse en la medicina y en particular en la hepatología y la farmacología. Ésta puede usarse para la preparación y uso de una composición farmacéutica a base de un fármaco protector hepático ("agente hepatoprotector") y un prebiótico (agente prebiótico) para el tratamiento y la prevención de enfermedades hepáticas del siguiente grupo de enfermedades: colelitiasis, hígado graso y esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis hepática biliar primaria, colesterolosis de la vesícula biliar, así como daño hepático tóxico y causado por fármacos.

La actualidad del problema está relacionada con el aumento de la frecuencia y del grado de gravedad de las enfermedades hepáticas. El hígado es el órgano principal cuando se trata de la desintoxicación de tóxicos exógenos. Las causas del aumento de las tasas de enfermedad hepática pueden atribuirse a un estado ambiental extraordinariamente desfavorable en la mayor parte de las regiones del mundo.

La acción de factores ecológicos está relacionada por su parte y directamente con una debilitación de la inmunidad 20 en la población. Esto origina un crecimiento considerable de enfermedades infecciosas del hígado y sobre todo de la hepatitis vírica.

La fuente de contagio en caso de hepatitis vírica es un ser humano afectado ya por la enfermedad. La vía de transmisión de la infección es o bien fecal-oral o parenteral dependiendo del tipo de virus: A, B, C, D, G, E. La 25 sensibilidad de la población con respecto a esta infección es alta.

Independientemente de la puerta de entrada de la enfermedad, el virus llega finalmente al hígado. Aquí ejerce éste una acción tóxica directa sobre las células hepáticas. Esta acción tóxica tiene lugar además básicamente al mismo tiempo con un daño mediado por el sistema inmunitario de las membranas celulares. En todas las formas del virus de la hepatitis, una de las complicaciones frecuentes y más difíciles es el trastorno de los procesos normales de la formación y secreción de bilis. Esto es un denominado síndrome colestático que va acompañado de ictericia. Este síndrome se muestra lo más frecuentemente en la hepatitis vírica A (VHA) (la denominada hepatitis vírica "enteral") y en la hepatitis vírica E, donde la tasa de las formas de ictericia asciende al 100 %.

En formas graves de una hepatitis vírica y en recidivas de una hepatitis crónica, la alteración de la estructura y de la actividad funcional de los conductos biliares es una de las causas del desarrollo de complicaciones graves de la cirrosis hepática biliar.

Aparte de la hepatitis vírica, una gran proporción de enfermedades hepáticas está relacionada con una acción de 40 tóxicos alimentarios (alcohol, otras sustancias tóxicas, diversos fármacos) .

Una de las complicaciones patológicas más tempranas en caso de una afección hepática tóxica es una esteatohepatitis. La esteatohepatitis es la consecuencia del trastorno del equilibrio positivo entre la entrada de las grasas en el organismo y su metabolismo.

Ha de acentuarse que el trastorno de los procesos normales de la formación de bilis y de sus conductos biliares es sólo una de las muchas consecuencias de acción comunes de una gran dosis de muchos fármacos (antibióticos, paminobencenosulfonamidas, cloropromazina, bloqueadores de los receptores de histamina y de las hormonas de estrógenos así como agentes citostáticos) .

En los últimos diez años se diagnostica cada vez con más frecuencia la denominada hepatitis autoinmune. Ésta es la consecuencia de un trastorno profundo en el sistema inmunitario asociado a células. Uno de los efectos más complicados de esto es una cirrosis hepática biliar primaria.

Una de las formas más marcadas del trastorno de los procesos de la formación de bilis y la secreción de bilis es la afección de cálculos biliares (colelitiasis) . A este respecto puede observarse una concentración de bilis superflua (acumulación de bilis) en la vesícula biliar con posterior formación de cálculos (colélitas o cálculos biliares) .

En todas las enfermedades hepáticas mencionadas anteriormente, uno de los factores etiológicos y patogenéticos 60 importantes es el trastorno de los procesos normales del metabolismo del ácido biliar. El metabolismo del ácido biliar es uno de los factores más importantes de una correcta digestión.

El ácido biliar se forma en el hígado a partir de colesterol (véase Hofmann A.F. Bile acid secretion, bile flow and biliar y lipid secretion in humans. Hepatologi. 1990; 12; 17S; Meier P.J. The bile salt secretor y polarity of hepatocytes. 65 J. Hepatol. 1989; 9: 124) .

A los ácidos biliares principales que se distinguen en la bilis humana pertenecen ácidos cólicos (ácido 3a-, 7a-, 12atrioxi-5b-colánico) , ácido quenodesoxicólico, ácidos desoxicólicos (ácido 3a-, 12a-dioxi-5b-colánico) . Además pueden detectarse en la bilis cantidades mucho más pequeñas de estereoisómeros de los ácidos cólicos y de los ácidos desoxicólicos en forma de ácido alocólico, ácido ursodesoxicólico y ácido litocólico (ácido 3a-manoxi-5b

colánico) .

El ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico pertenecen a los denominados ácidos biliares primarios. Éstos se forman en el hígado durante la oxidación de colesterol. El ácido desoxicólico y el ácido litocólico se forman a partir de los ácidos biliares primarios en el intestino bajo la influencia de los fermentos de microorganismos de la flora intestinal.

La proporción de cantidad del ácido cólico, del ácido quenodesoxicólico y del ácido desoxicólico en la bilis asciende normalmente a 1 : 1 : 0, 6.

En la bilis cística se encuentran los ácidos biliares en la mayoría de los casos en forma de apareamientos (los conjugados) . Los ácidos biliares se absorben en el intestino y en la mayoría de los casos en el íleon hacia la sangre. Con la sangre regresan los ácidos biliares de nuevo al hígado y se secretan de nuevo en la bilis. Esto es la denominada recirculación portal-biliar de ácidos biliares. Por tato se suprime del 85 % al 90 % de la cantidad de ácido biliar total contenida en la bilis en los ácidos biliares absorbidos en el intestino.

La recirculación portal-biliar de ácidos biliares contribuye a que los conjugados del ácido biliar se absorban fácilmente en el intestino gracias a su solubilidad en agua. A este respecto se divide el 10 -15 % de la cantidad de ácido biliar total en el intestino bajo la acción de los fermentos de los microorganismos de la flora intestinal. Los productos de su descomposición se evacúan con los excrementos.

Los ácidos biliares emulsionan las grasas y se ocupan por consiguiente de la absorción del los ácidos grasos insolubles y colesterol así como de las vitaminas B, K, E y de las sales calcáreas en el intestino delgado.

Además, los ácidos biliares presentan una acción colagoga muy marcada. Éstos estimulan la motricidad intestinal y 30 tienen para ello aún una acción bacterioestática y antiinflamatoria.

Considerando lo expuesto anteriormente, la parte constituyente eventual del procedimiento para el tratamiento y la prevención de muchos estados hepáticos patológicos es la administración de preparados de ácido biliar y sobre todo del ácido ursodesoxicólico.

El ácido ursodesoxicólico es un ácido biliar terciario. Éste se descubrió por primera vez en la bilis de un oso chino en 1902. El ácido ursodesoxicólico se ha usado en la medicina en el transcurso de varios siglos. En la antigua China se usaba bilis de oso secada en el tratamiento de enfermedades de estomacales, intestinales y hepáticas. El ácido ursodesoxicólico se forma bajo la acción de enzimas bacterianas a partir de un ácido 7-ceto-litocólico, que sale del intestino delgado hacia el hígado.

A este respecto son idénticas las fórmulas químicas del ácido ursodesoxicólico y del ácido quenodesoxicólico hidrófobo (C24H4O4) .

El uso del ácido ursodesoxicólico para el tratamiento en particular de las enfermedades hepáticas causa una modificación dependiente de la dosis de la proporción de ácidos biliares mencionada anteriormente: el ácido ursodesoxicólico se convierte en la parte constituyente principal de la bilis, mientras que se reduce el contenido en ácido quenodesoxicólico y en otros ácidos biliares.

La concentración más baja del... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y la prevención de las recidivas de enfermedades hepáticas, que están causadas por un trastorno del metabolismo lipídico del colesterol, seleccionándose éstas del siguiente grupo: colelitiasis predominantemente con cálculos de colesterol, esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica, cirrosis hepática biliar primaria, colesterolosis de la vesícula biliar, daño hepático tóxico y causado por fármacos, usándose la composición farmacéutica de manera interna y presentando como principios activos un fármaco protector hepático que se selecciona del siguiente grupo: ácidos cólicos, ácidos quenodesoxicólicos, ácidos desoxicólicos, ácidos ursodesoxicólicos, ácidos litocólicos, ácidos tauroursodesoxicólicos, ácidos glicodesoxicólicos, ácidos taurocólicos, ácidos glicocólicos, y lactulosa como prebiótico, que se seleccionan en dosis eficaces.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, caracterizada por que se usa internamente como suplemento dietético.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que presenta como fármaco protector hepático ácido biliar o sal de ácido biliar y prebiótico en la proporción de 1 : 2 a 1 : 250 según la masa de sustancia pura.

4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, caracterizada por que presenta como fármaco protector hepático fosfolípidos esenciales que se seleccionan del siguiente grupo: fosfatidilcolina, cefalina, fosfatidil inositol.

5. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 4, caracterizada por que presenta como fármaco protector hepático fosfolípidos esenciales y prebiótico en la proporción de 1 : 0, 1 a 1 : 100 según la masa de sustancia pura.

6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, caracterizada por que presenta adicionalmente celulosa microcristalina, lactosa, almidón de maíz, almidón, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, oxipropilmetilcelulosa, oxipropilcelulosa, sus sales farmacéuticamente autorizadas, Ludipress, estearato de calcio, estearato de magnesio, polisorbato, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio o dióxido de silicio.

7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, caracterizada por que está realizada en forma de comprimidos, gránulos, glóbulos, polvo, cápsulas, suspensiones, pastas, jarabes, emulsiones o geles, que están previstos para un uso interno en aquellas dosis que corresponden a las dosis conocidas de los fármacos protectores hepáticos y prebióticos.

2. 3 veces al día.

8. Preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades hepáticas que se seleccionan del siguiente grupo: colelitiasis predominantemente con cálculos de colesterol, esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica, cirrosis hepática biliar primaria, colesterolosis de la vesícula biliar, daño hepático tóxico y causado por fármacos, en la que los componentes activos administrados en dosis eficaces, fármaco protector hepático y prebiótico, están mezclados con celulosa microcristalina, lactosa, almidón de maíz, almidón de patata, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, oxipropilmetilcelulosa, oxipropilcelulosa, con sus sales farmacéuticamente autorizadas, Ludipress, estearato de calcio, estearato de magnesio, polisorbato, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio o dióxido de silicio.